武躍芳，杜淑旭，孫艷玲，李苗，武萬水，孫黎明

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院兒科，北京100038

髓母細(xì)胞瘤是兒童最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）惡性腫瘤，占所有CNS惡性腫瘤的近20%［1-3］，主要發(fā)生在小腦部位，極易沿腦脊液途徑傳播，臨床多以高顱壓癥狀或走路不穩(wěn)起病。目前的治療主要是手術(shù)、放療和化療等多學(xué)科綜合治療，5年生存率最高可達(dá)80%以上［4-5］。然而，仍有約三分之一的髓母細(xì)胞瘤患兒復(fù)發(fā)，經(jīng)過二次手術(shù)、再次放化療后，生存率仍低于10%［6-8］，因此，急需有效改善患兒療效的新治療手段。我們采用異環(huán)磷酰胺（Ifos?famide）+奈達(dá)鉑（Nidaplatin）+依托泊苷（Etopo?side）（簡稱INE方案）治療復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒46例，觀察了患兒的生存情況以及腫瘤緩解程度，以期探討此方案對(duì)復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤的治療價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨 床 資 料2016年3月1日—2021年3月31日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院兒科收治復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒46例，均經(jīng)核磁共振成像MRI及病理診斷為髓母細(xì)胞瘤。其中男36例（78.3%）、女10例（21.7%），首次確診年齡8.8（2～15）歲，復(fù)發(fā)時(shí)年齡9.8歲（2.8～17.1歲），中位年齡9.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為髓母細(xì)胞瘤患兒，且年齡在18歲以下；入院后完善化療前檢查，血常規(guī)符合中性粒細(xì)胞＞1.5×109/L，血小板＞100×109/L，血紅蛋白＞80 g/L，

膽紅素小于正常值的1.5倍，肝酶小于正常值的2.5倍，心功能正常；未接受過奈達(dá)鉑、依托泊苷及異環(huán)磷酰胺方案的化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理診斷為其他類型腫瘤；患兒在治療過程中失訪或未能完成此方案治療者。入院前患兒的治療方案：手術(shù)46例（100%）、放療45例（98%）、化療46例（100%）。37例（80.4%）為第1次復(fù)發(fā)，9例（19.6%）為第2次復(fù)發(fā)。原發(fā)灶復(fù)發(fā)者8例（17.4%），轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)者6例（13%），單純脊髓播散者9例（19.6%），頭顱和脊髓同時(shí)復(fù)發(fā)播散者23例（50%）。100%患兒在確診后均進(jìn)行手術(shù)及化療，1例（2%）患兒未進(jìn)行放療。獲得患兒法定監(jiān)護(hù)人的同意并簽署知情同意書，醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)該研究方案（2015倫理其他第12號(hào)）。

1.2 治療方法患兒均接受INE方案化療：異環(huán)磷酰胺2 000 mg/（m2·d），奈達(dá)鉑30 mg/（m2·d），依托泊苷100 mg/（m2·d）治療3 d，同步水化3 000 mL/（m2·24 h），每3周1次，3周為1個(gè)治療周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)方法每2～3個(gè)周期復(fù)查全腦全脊髓MRI評(píng)估腫瘤緩解情況。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解（CR）：MRI檢查結(jié)果顯示腫瘤信號(hào)完全消失；②部分緩解（PR）：MRI檢查結(jié)果顯示腫瘤病灶減少≥50%；③疾病穩(wěn)定（SD）：MRI檢查結(jié)果顯示腫瘤減小或者增大＜25%；④疾病進(jìn)展（PD）：MRI檢查結(jié)果顯示腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)明顯的腫瘤繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［10］。在治療期間觀察并記錄患兒的治療有效反應(yīng)率（包括病情緩解和病情穩(wěn)定），治療起效時(shí)間，腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP，此方案治療開始至腫瘤再次進(jìn)展時(shí)間），1、3、5年的生存率（OS，開始此方案治療至觀察結(jié)束）［9］。

記錄化療期間主要不良反應(yīng)，包括胃腸道不良反應(yīng)和血液不良反應(yīng)。根據(jù)國家癌癥研究所常見毒性指標(biāo)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)定［11］，胃腸道不良反應(yīng)主要包括食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等，血液不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅰ~Ⅳ級(jí)不同程度的骨髓抑制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和頻率表示，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 INE方案治療復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤的臨床效果入組46例患兒接受INE方案治療150個(gè)周期，平均3.3個(gè)周期（1～8個(gè)周期）。平均隨訪時(shí)間33.4個(gè)月（9.6～60.4個(gè)月）、中位隨訪時(shí)間為31.9個(gè)月。其中治療有效反應(yīng)率為82.6%（38/46），平均治療起效時(shí)間為1.7個(gè)月（中位數(shù)為1.6個(gè)月），17.4%（8/46）患兒出現(xiàn)了病情進(jìn)展（PD）。25例患兒6個(gè)月腫瘤無進(jìn)展事件，占比54.3%（25/46）?；純旱目偵鏁r(shí)間為924.77個(gè)月、中位生存時(shí)間為15個(gè)月（1～60.43個(gè)月），患兒1、3、5年的OS率分別為71.0%±6.8%、23.3%±7.7%、5.8%±5.1%（見圖1）。

圖l 46例復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒的生存曲線

2.2 不良反應(yīng)46例復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒在治療過程中，出現(xiàn)食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘分別為34（73.9%）、28（60.9%）、19（41.3%）、7（15.2%）、3（6.5%）、12例（26.1%），患兒均有不同程度的骨髓抑制、其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)25例（54.3%）。無患兒因化療不良反應(yīng)而死亡。

3 討論

髓母細(xì)胞瘤是小兒最常見的惡性腦腫瘤，但是隨著治療技術(shù)的發(fā)展及對(duì)過去治療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，多種治療方案尤其是手術(shù)、放化療聯(lián)合治療可使標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患兒的5年生存率達(dá)80%以上［12-14］，但仍有大約30%患兒經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后腫瘤復(fù)發(fā)。高危型及復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后相對(duì)差，其生存率明顯下降，3年存活率不足20%［1，7］。復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒生存率更低，SABEL等［15］報(bào)道中復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒生存率為6%±4%。國際上對(duì)于復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒采用不同于原發(fā)髓母細(xì)胞瘤的治療方案。研究報(bào)道，復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒接受放療或手術(shù)切除生存時(shí)間可以有效延長［16-17］。SCHIA?VETTI等［18］報(bào)道，對(duì)7例復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒采取貝伐單抗、伊立替康及替莫唑胺聯(lián)合治療方案，85.7%患兒在短期內(nèi)獲得了CR或SD。GRILL等［19］報(bào)道，對(duì)66例復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒采用替莫唑胺聯(lián)合伊立替康治療，中位有效時(shí)間為6～7個(gè)月、中位生存時(shí)間為16.7個(gè)月。

本研究中所有復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒均接受INE方案治療，其中奈達(dá)鉑是第二代鉑基抗腫瘤藥物。與順鉑相比，奈達(dá)鉑胃腸道不良作用和腎毒性相對(duì)更小，水溶性明顯更優(yōu)，藥代動(dòng)力學(xué)特性類似，因此與順鉑具有相同的治療機(jī)制，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株有抗腫瘤作用，對(duì)部分耐順鉑的細(xì)胞株也有抑制作用。奈達(dá)鉑已在日本被批準(zhǔn)用于治療食管、卵巢、子宮頸、膀胱、肺和頭頸的各種實(shí)體腫瘤［20］。依托泊苷是一種脫氧核糖核酸（DNA）-拓?fù)洚悩?gòu)酶II的催化周期的抑制劑，形成一種藥物-酶-DNA三者之間穩(wěn)定的可裂性復(fù)合物，使DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的瞬間鏈斷裂難以修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生依托泊苷劑量依賴性的DNA損傷。依托泊苷是一種用于治療腦腫瘤的抗腫瘤劑，目前已用于多種腦腫瘤治療中，雖然具有骨髓抑制，但是具有干細(xì)胞保留作用，其他毒性相對(duì)較?。?1］。異環(huán)磷酰胺是一種烷基化化療藥物，通過與DNA直接相互作用，形成共價(jià)鍵，可用于治療肉瘤、生殖細(xì)胞瘤和淋巴瘤等疾?。?2］。三藥聯(lián)合可協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究中患兒接受的平均治療周期為3.3個(gè)，治療有效反應(yīng)率為82.6%，平均治療起效時(shí)間為1.7個(gè)月，中位生存時(shí)間為15個(gè)月。1、3、5年的OS率分別為71.0%、23.3%、5.8%，略高于既往報(bào)道［15-16］。

本研究發(fā)現(xiàn)，接受INE方案治療的復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒80%以上在平均治療1.7個(gè)月時(shí)即可出現(xiàn)疾病有效反應(yīng)。本研究中復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒的3年生存率高于既往研究，5年生存率與既往研究［7-8］大致相同?；純涸趹?yīng)用此方案治療過程中，50%以上患兒主要出現(xiàn)食欲下降及惡心，部分患兒出現(xiàn)嘔吐、腹痛、便秘等，少數(shù)患兒出現(xiàn)腹瀉。患兒均有不同程度的骨髓抑制，超過半數(shù)患兒出現(xiàn)中重度骨髓抑制，重度骨髓抑制需要輸注血小板支持治療者在后續(xù)化療時(shí)藥物劑量相對(duì)減少，但并沒有患兒因?yàn)榇嘶煼桨傅牟涣甲饔枚霈F(xiàn)意外。

綜上所述，INE方案治療復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤在短期內(nèi)可使多數(shù)患兒的疾病得到緩解，一定程度上延長了患兒生存時(shí)間，但是5年生存率仍較低。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為中重度的骨髓抑制，尤其出現(xiàn)重度骨髓抑制需要支持治療者，后續(xù)治療時(shí)藥物劑量相對(duì)減少，可能對(duì)疾病療效有一定影響。本研究不足之處在于樣本量有限，需要更大的樣本量研究。