林越，王甸紅，白赟，孟祥海，郭文杰，郭丹丹

1.北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 102209；2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102

慢性皮膚瘙癢是維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）的常見并發(fā)癥。研究顯示，成人MHD 患者中有42%以上經(jīng)歷過中度至極度瘙癢，73%以上的患者表示被皮膚瘙癢所困擾，MHD 患者的瘙癢與死亡風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)[1]。部分患者因瘙癢難忍而煩躁不安、失眠、納差，甚至因抓傷皮膚而產(chǎn)生厭惡情緒，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。目前，關(guān)于MHD 患者慢性皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為與皮膚水分減少、血清中組胺釋放、鈣磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、慢性炎癥反應(yīng)、血清P 物質(zhì)水平升高、透析不充分、周圍神經(jīng)病變等有關(guān)[2]，相關(guān)評價(jià)指標(biāo)包括血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等[3]。烏梅丸出自《傷寒論》，集酸苦甘辛、寒熱并用、陰陽共調(diào)、氣血兼顧、攻補(bǔ)兼施、剛?cè)嵯酀?jì)、扶正祛邪于一方，臨證應(yīng)用廣泛[4]。筆者采用烏梅丸加減方外洗治療MHD 患者皮膚瘙癢癥，觀察臨床療效及血鈣、血磷、iPTH、β2-MG、CRP、血清P 物質(zhì)等指標(biāo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年8 月－2020 年6 月北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液凈化中心患者70 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各35 例。治療組因入組后未規(guī)律接受治療脫落1 例，因資料收集不全剔除2 例；對照組因資料收集不全剔除1 例。治療組男25 例，女7 例；平均年齡（62.86±12.17）歲；透析時(shí)間11～124 個(gè)月，平均（43.33±29.82）月；原發(fā)病為糖尿病19 例，慢性腎小球腎炎6 例，高血壓性腎損害2 例，間質(zhì)性腎病2 例，其他3 例；血管通路為自體動靜脈內(nèi)瘺22 例，移植物內(nèi)瘺3 例，頸內(nèi)長期導(dǎo)管7 例。對照組男性26 例，女性8 例；平均年齡（62.19±11.93）歲；透析時(shí)間10～96 個(gè)月，平均（36.07±22.34）月；原發(fā)病為糖尿病18 例，慢性腎小球腎炎8 例，高血壓性腎損害3 例，間質(zhì)性腎病2 例，其他3 例；血管通路為自體動靜脈內(nèi)瘺24 例，移植物內(nèi)瘺4 例，頸內(nèi)長期導(dǎo)管6 例。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)（2018AP009）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《腎臟病學(xué)》[5]制定慢性腎臟病及分期標(biāo)準(zhǔn)，估算腎小球?yàn)V過率＜15 mL/min?1.73 m2為慢性腎臟病5 期。參照《現(xiàn)代皮膚病學(xué)》[6]，瘙癢癥為僅有皮膚瘙癢而無原發(fā)皮損的皮膚病。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]及文獻(xiàn)[8]綜合辨證為脾腎陽虛、瘀熱內(nèi)結(jié)、寒熱錯雜證。癥見乏力疲憊，腰膝酸軟，口干，或有嘔惡，納差，大便偏稀或干稀不調(diào)，周身皮膚干燥瘙癢，下半身為甚，常深夜煩躁不得眠，皮膚抓痕、血痂兼見，甚則皮膚呈苔蘚樣變；舌象為舌瘀黯或舌尖紅，舌苔白或滑膩，脈弦細(xì)或沉細(xì)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②瘙癢癥狀出現(xiàn)3 個(gè)月以上；③年齡25～80 歲；④已規(guī)律血液透析3 個(gè)月以上；⑤患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①并發(fā)嚴(yán)重心腦血管疾?。虎谌虢M前4 周使用激素類藥物；③入組前2 周使用抗組胺類藥物；④既往有真菌病、皮膚細(xì)菌感染等皮膚病病史；⑤精神障礙、不能配合者。

1.6 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)期間自行中斷治療、資料收集不全、發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)病例計(jì)為剔除病例；未規(guī)律接受治療計(jì)為脫落病例。

1.7 治療方法

2 組均行常規(guī)血液透析和西醫(yī)基礎(chǔ)治療。①常規(guī)血液透析：使用德國費(fèi)森尤斯公司4008S 血透機(jī)，碳酸氫鹽透析液和聚砜膜高通量透析器，設(shè)置血流量200～280 mL/min，透析液流速500 mL/min，每次3.5～4 h，每周3 次。使用普通肝素或低分子肝素抗凝。②西醫(yī)基礎(chǔ)治療：優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、低磷、高熱量飲食，糾正水、電解質(zhì)、酸堿失衡，抗感染，調(diào)整血壓、血糖，糾正貧血、調(diào)節(jié)鈣磷代謝（包括給予含鈣或不含鈣的磷結(jié)合劑口服降磷），補(bǔ)充活性維生素D 及其類似物（如骨化三醇、帕立骨化醇），針對繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)等對癥治療。

對照組在上述治療基礎(chǔ)上予爐甘石洗劑（江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司，批號2008181），搖勻后涂于患處，每日2～3 次，連續(xù)8 周。

治療組在常規(guī)血液透析和西醫(yī)基礎(chǔ)治療上，采用烏梅丸加減方煎劑泡洗雙足。藥物組成：烏梅40 g，細(xì)辛10 g，肉桂6 g，干姜10 g，炮附子10 g，蛇床子30 g，黃芪20 g，當(dāng)歸15 g，赤芍15 g，川芎10 g，黃連10 g，黃柏10 g，白鮮皮30 g，地膚子30 g（北京本草方源股份有限公司）。上藥加水煎取藥液1 L，倒入30 cm×60 cm 塑料袋中，再將塑料袋置于盛有溫水（37～40 ℃）的足浴泡洗桶內(nèi)，保持中藥藥液37 ℃左右。雙足沒入盛有中藥的塑料袋中，使藥液與雙小腿、雙足皮膚表面充分接觸，每次30 min，每日1 次。將無菌紗布完全浸透中藥藥液，濕敷于身體瘙癢最突出部位皮膚表面（破潰皮膚除外），每隔5～10 min 將紗布浸漬藥液，繼續(xù)濕敷，每次30 min，每日1 次，連續(xù)8 周。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 鈣磷代謝指標(biāo)

于治療前后檢測2 組患者血鈣、血磷、iPTH 水平。嚴(yán)格按照血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程采血。患者透析前動靜脈內(nèi)瘺者從靜脈端內(nèi)瘺穿刺針處直接抽血，深靜脈置管者先抽取10 mL 血液并丟棄后再抽血樣，避免血標(biāo)本被肝素封管液稀釋。

1.8.2 炎癥因子

采血方法同“1.8.1”，免疫比濁法測定血β2-MG、CRP 水平。嚴(yán)格按照血β2-MG 試劑盒[貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（蘇州）有限公司，批號2618]、CRP 試劑盒[貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（蘇州）有限公司，批號2370]說明操作。

1.8.3 血清P 物質(zhì)

采血方法同“1.8.1”，ELISA 檢測血清P 物質(zhì)。取人血清P物質(zhì)試劑盒（上海藍(lán)基生物科技有限公司，批號BG200810HUC），于室溫20～25 ℃放置30 min，取出酶標(biāo)板，按標(biāo)準(zhǔn)品次序分別加入100 μL 標(biāo)準(zhǔn)品溶液于空白微孔中?？瞻孜⒖字屑尤?00 μL 樣品，空白對照孔加入100 μL 蒸餾水。在各孔中加入50 μL酶標(biāo)記溶液（不含空白對照孔）。將酶標(biāo)板用封口膠密封后，37 ℃孵育反應(yīng)1 h（孵育箱中保持穩(wěn)定的溫度與濕度）。充分清洗酶標(biāo)板3～5 次，保持各孔有充足水壓（濃縮洗滌液與蒸餾水按1∶100 比例稀釋）。酶標(biāo)板洗滌后用吸水紙徹底拍干。各孔加入顯色劑A 50 μL、顯色劑B 50 μL，20～25 ℃避光反應(yīng)10 min。各孔加入50 μL 終止液，終止反應(yīng)。每個(gè)樣本設(shè)3 個(gè)復(fù)孔，取平均值。

1.8.4 視覺模擬評分法評分

于治療前后采用視覺模擬評分法（VAS）對2 組瘙癢程度進(jìn)行評分。0 分表示無瘙癢，10 分表示難以忍受的最劇烈瘙癢。由患者標(biāo)出瘙癢程度，測量得到VAS 評分。

1.9 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《腎臟病學(xué)》[9]制定療效標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)瘙癢癥狀及皮損情況評估療效。顯效：皮膚瘙癢癥狀消失或有微弱瘙癢；有效：皮膚瘙癢癥狀有所改善，盡管有瘙癢但皮損較治療前減少；無效：瘙癢癥狀、皮損等無改善?？傆行剩?）＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較

治療組總有效率為93.75%（30/32），對照組為73.53%（25/34），2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.028）。見表1。

表1 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者臨床療效比較（例）

2.2 2 組治療前后鈣磷代謝指標(biāo)比較

與本組治療前比較，2 組治療后血鈣水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。與本組治療前比較，2 組治療后血磷水平明顯下降（P＜0.01），治療組治療后血iPTH 水平明顯下降（P＜0.01）；2 組治療后比較，治療組血iPTH 水平明顯低于對照組（P＜0.05），血磷水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3、表4。

表2 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血鈣水平比較（，mmol/L）

表2 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血鈣水平比較（，mmol/L）

表3 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血磷水平比較（，mmol/L）

表3 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血磷水平比較（，mmol/L）

表4 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血iPTH 水平比較（，pg/mL）

表4 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血iPTH 水平比較（，pg/mL）

2.3 2 組治療前后炎癥因子比較

與本組治療前比較，2 組治療后血CRP 水平明顯降低（P＜0.01）；2 組治療后比較，治療組CRP 水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表5。與本組治療前比較，2 組治療后β2-MG 水平無明顯變化（P＞0.05）；2 組治療后β2-MG 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表5 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血CRP 水平比較（，mg/L）

表5 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血CRP 水平比較（，mg/L）

表6 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血β2-MG 水平比較（，mg/L）

表6 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血β2-MG 水平比較（，mg/L）

2.4 2 組治療前后血清P 物質(zhì)比較

與本組治療前比較，2 組治療后血清P 物質(zhì)水平明顯降低（P＜0.01）；2 組治療后血清P 物質(zhì)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血清P 物質(zhì)水平比較（，ng/L）

表7 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血清P 物質(zhì)水平比較（，ng/L）

2.5 2 組治療前后視覺模擬評分法評分比較

與本組治療前比較，2 組治療后VAS 評分明顯降低（P＜0.01）；2 組治療后比較，治療組VAS 評分明顯低于對照組（P＜0.01）。見表8。

表8 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后VAS 評分比較（，分）

表8 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后VAS 評分比較（，分）

3 討論

MHD 患者常因皮膚瘙癢難忍出現(xiàn)焦慮、抑郁、睡眠障礙等[10]，目前西藥治療主要包括外用藥及口服藥。局部外用皮膚潤滑劑、爐甘石洗劑、辣椒堿乳膏、他克莫司軟膏等均可暫時(shí)緩解臨床癥狀，但易復(fù)發(fā)[11]?？诜幇菇M胺藥及新型不含鈣磷結(jié)合劑，如碳酸鑭、司維拉姆，有一定降磷效果，但價(jià)格較昂貴，療效有待觀察。近年來，加巴噴丁[12]、普瑞巴林[13]等療效較好，但年齡較大患者可能有嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)。非藥物治療主要包括特殊的透析方式，如高通量透析、血液透析濾過、血液灌流等。有研究顯示，高通量透析＋血液灌流可明顯緩解輕中度皮膚瘙癢，對重度及頑固性皮膚瘙癢有部分緩解作用[14]。高通量透析操作相對簡便，但因血流速和超濾量等原因，部分患者耐受性較差。中藥外用法包括中藥泡足、藥浴、熏蒸及局部外涂等，將中藥成分由毛孔滲入肌膚，有祛風(fēng)降濁止癢之功。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥外用治療尿毒癥患者皮膚瘙癢療效明顯，還可提高睡眠質(zhì)量，且不增加液體容量負(fù)荷，無明顯不良反應(yīng)[15-16]。

皮膚瘙癢癥屬中醫(yī)學(xué)“癢風(fēng)”“風(fēng)瘙癢”“血風(fēng)瘡”等范疇。慢性腎功能衰竭血液透析患者體內(nèi)長期處于水、電解質(zhì)、酸堿失衡狀態(tài)，故中醫(yī)辨證非風(fēng)證能一概而論，常虛實(shí)并存。常見虛證包括脾腎兩虛、氣血虧虛、陰陽虧虛，實(shí)證包括瘀血、熱毒、痰濕及風(fēng)動化熱、化寒[17]。MHD 患者本身脾腎虧虛，加之久病入絡(luò)，瘀血、濁毒之邪壅阻三焦，外溢肌膚導(dǎo)致本虛標(biāo)實(shí)、寒熱錯雜之瘙癢[18]。

《傷寒論..辨厥陰病脈證并治》有“厥陰之為病，消渴，氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐蛔，下之利不止”，后世將烏梅丸作為厥陰病主方。方中君藥烏梅，味酸性平；臣藥黃連、黃柏助烏梅清相火上擾；當(dāng)歸甘潤微香，補(bǔ)血養(yǎng)陰，與烏梅共同養(yǎng)肝陰、補(bǔ)肝體；佐藥人參、桂枝溫中補(bǔ)虛；附子、細(xì)辛、干姜、花椒補(bǔ)肝腎虛寒，甘緩和中，為使藥。諸藥合用，治療上熱下寒兼虛實(shí)錯雜之證[19]。吉躍進(jìn)等[20]文獻(xiàn)研究顯示，烏梅丸被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚過敏疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、婦科疾病、心血管系統(tǒng)疾病等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，烏梅可抗氧化，抗過敏，提高機(jī)體免疫力，以降低皮膚敏感度和增強(qiáng)體表抗邪作用[21]。本研究重用烏梅40 g，與仲景原方重用烏梅一致，量大力專方能效宏。MHD 皮膚瘙癢癥患者多為慢性病程，考慮到病久多見寒熱錯雜、虛實(shí)夾雜之復(fù)雜病機(jī)，烏梅丸扶正祛邪、清熱溫陽，多適用于治療慢性病[22]，契合其寒熱錯雜之病機(jī)。

MHD 皮膚瘙癢癥是一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，而非局部皮膚病變。苗艷等[23]研究發(fā)現(xiàn)，MHD 皮膚瘙癢癥患者CRP 水平高于無皮膚瘙癢者，故CRP 可作為評價(jià)體內(nèi)微炎癥狀態(tài)指標(biāo)之一。本研究顯示，治療組可明顯降低患者CRP 水平，且與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。iPTH 刺激肥大細(xì)胞增生，皮膚中異位沉著的鈣鹽也可刺激肥大細(xì)胞，引起組胺釋放，進(jìn)而引起瘙癢。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，患者皮膚瘙癢與高鈣血癥、高磷血癥、甲狀旁腺功能異常有直接關(guān)系[24]。本研究顯示，烏梅丸加減方外洗可顯著降低血磷及iPTH，使其盡量接近目標(biāo)值，提示烏梅丸加減方可協(xié)助改善鈣磷代謝指標(biāo)。P 物質(zhì)是一種主要瘙癢介質(zhì)，能夠接受神經(jīng)沖動，并傳遞至無髓C 纖維。有研究表明，皮膚瘙癢癥患者血清中P 物質(zhì)水平較無皮膚瘙癢者明顯升高[25-26]，故P 物質(zhì)水平升高可能是MHD 患者皮膚瘙癢發(fā)生的原因，它可直接或間接調(diào)節(jié)皮內(nèi)神經(jīng)密度，導(dǎo)致表皮內(nèi)神經(jīng)增生引起瘙癢[27]。本研究顯示，2 組治療后均能明顯降低P 物質(zhì)水平，提示可通過降低血清P 物質(zhì)水平改善患者皮膚瘙癢。另外，治療組VAS 評分顯著降低，治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，采用烏梅丸加減方外洗可明顯降低MHD 皮膚瘙癢癥患者的炎癥因子水平，改善瘙癢臨床癥狀。外洗并未增加透析患者液體容量負(fù)荷及胃腸道反應(yīng)等。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，所得結(jié)論還需進(jìn)一步驗(yàn)證。