湯 濤,董 偉,陳緒龍,李秋香,吳震平,韓小英,鄧中華,段 蕾,肖小梅,梁新麗*,楊 明
1.吉安市中心人民醫(yī)院,江西 吉安 343000
2.江西中醫(yī)藥大學 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室,江西 南昌 330004
3.九江學院附屬醫(yī)院,江西 九江 332000
代謝性綜合征(metabolic syndrome,ΜS)又稱為“死亡四重奏”,是一種主要以中心性肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、高血壓與高血脂為特征的復雜代謝紊亂癥候群,可增加2 型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等疾病的發(fā)生風險,已嚴重威脅到人類的健康發(fā)展,是目前全球主要的醫(yī)學和公共衛(wèi)生健康難題之一[1]。ΜS 發(fā)病機制復雜,當前尚無統(tǒng)一的官方定論,故將IR 與中心性肥胖作為目前公認的重要致病因素[2]。高熱卡、低纖維的飲食結(jié)構(gòu)以及久坐不動的不良生活習慣是導致ΜS 患病率逐年上漲的主要原因。據(jù)相關文獻報道[3],ΜS 在全球成年人群中發(fā)病率占25%,而我國占33.9%,預計2040年全球ΜS 患病人數(shù)將達到25.68億左右。
目前,國內(nèi)外相關指南針對ΜS 的治療方案是首選生活方式的干預,通過控制飲食與運動進行改善,隨后再針對各個代謝紊亂病癥組分分別進行藥物治療,故而可能產(chǎn)生藥物相互作用,甚至毒副作用,影響其最終治療結(jié)局[4-5]。中藥精油是廣泛分布于傳統(tǒng)中草藥中的一類獨特的芳香性成分。研究顯示,芳香中藥精油可通過干擾胰島素信號傳導、抗氧化應激、減少炎癥反應、增加胰島素敏感性等作用改善ΜS 的治療結(jié)局。這提示芳香中藥精油具有高效低毒、多靶點、多層次等治療優(yōu)勢,未來具有廣闊的研究前景。這提示芳香中藥精油具有高效低毒、多靶點、多層次等治療優(yōu)勢,未來具有廣闊的研究前景。本文主要對芳香中藥精油干預ΜS 的研究進展進行綜述,包括芳香中藥精油抗ΜS 的藥理學作用,以及對肥胖、糖尿病、高血脂和高血壓4個方面的藥效學作用,同時也對其可能的作用機制進行闡述,以期為芳香中藥精油的進一步深入研究與開發(fā)利用提供參考依據(jù)。
ΜS 是現(xiàn)代醫(yī)學提出的病名,中醫(yī)古籍中沒有確切與之對應的病名及專門論述,但基于其多年以來的臨床經(jīng)驗,目前醫(yī)學者主要將肥胖、脾癉、消渴、眩暈等病癥范疇加以認識和命名[6]。
古籍《素問·奇病論篇》有云:“此肥美之所發(fā)也,此人數(shù)食而多肥也”?!端貑枴ば魑鍤庹摗芬嘣疲骸熬门P傷氣,久坐傷肉”。即過食易致消化不良而形成腹部肥胖,久坐少動易致氣血運行不暢,繼而蘊生內(nèi)熱,造成中滿。中滿即體型肥胖,內(nèi)熱主要累及脾、胃、腸,涉及肝膽,可見胃熱、腸熱、胃腸皆熱,或肝熱、膽熱。
《血證論》曰:“木之性助于疏泄,食氣入味,全賴肝木之氣以疏泄之,而水谷乃化;設肝之清陽不升,則不能疏泄水谷,滲泄中滿之證,在所不免?!眱?nèi)熱上擾肝膽,肝膽火盛則發(fā)眩暈。因此,內(nèi)熱上擾肝膽,肝失疏泄,肝氣郁結(jié),氣郁化火,上擾清陽,而致眩暈、頭痛等,類似于現(xiàn)代疾病高血壓。
金元時期著名醫(yī)學家劉完素曰:“中消者,胃也,消而飲食多,小便黃。”胃火熾盛,消谷過度則多食易饑;胃腸熱盛,灼傷肺胃之津液,故煩渴多飲;肺津受損,肺失宣降,水不化津,直趨膀胱,腎關不固,可見多尿;胃火熾盛,脾土不健,消谷不化,水谷精微不布,機體失養(yǎng),故消瘦。因此,內(nèi)熱積于中焦,胃腸熱盛則發(fā)消渴(糖尿病)。
《素問·陰陽應象大論》云:“清陽出上竅,濁陰出下竅;清陽發(fā)腠理,濁陰走五藏;清陽實四支,濁陰歸六府?!逼⒛撕筇熘?,為氣血生化之源,脾臟受損則清陽不升、濁陰不降,清濁難分,病理濁物則不能正常排出體外,一部分隨血氣進入血脈,一部分與內(nèi)熱搏結(jié)轉(zhuǎn)化為膏,積聚于臟腑,如肝臟等,類似于現(xiàn)代疾病中的高脂血癥、脂肪肝等。
綜上所述,從中醫(yī)學的角度分析,ΜS 是由于飲食過量、過食肥甘,久坐不動、缺乏運動等多種原因疊加,從而誘發(fā)肝、脾、腎等臟腑氣化、氣機功能的失調(diào),進而導致機體氣血津液代謝失常,形成痰濕,阻礙氣機,長此已久生瘀熱、瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物,損害臟腑功能,久之機體陰陽失調(diào),發(fā)生發(fā)展為ΜS[7]。
早在1999年,世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)首次正式提出第1 個ΜS 的定義并強調(diào)以IR 為其病理生理基礎。其后,美國國家膽固醇教育計劃與國際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation,IDF)又分別提出各自定義,與WHO 不同的是,后兩者更強調(diào)中心性肥胖在ΜS 中的地位[8]。目前臨床上多以IDF 的新定義作為診斷標準[9],即確診患者為ΜS,必須具備中心性肥胖:亞洲人定義為男性腰圍≥90 cm,女性腰圍≥80 cm。此外還需滿足下列4 項因素中的任意2 項:(1)空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)BG)≥5.6 mmol/L,或已被診斷為2 型糖尿??;(2)高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein,HDL-C)水平降低,男性<1.03 mmol/L,女性<1.29 mmol/L,或已在接受針對HDL-C 降低的相應治療;(3)三酰甘油(triglycerides,TG)>1.7 mmol/L,或已接受針對TG 升高的相應治療;(4)血壓≥130/85 mm Hg(1 mm Hg=133 Pa),或已被診斷為高血壓并予以干預治療。
中心性肥胖即腹型肥胖,是指過多的內(nèi)臟脂肪堆積在腹部周圍的一種體征表現(xiàn),是臨床上判定ΜS 患者最為直觀的條件之一。研究表明,中心性肥胖會引起多種代謝紊亂,它不僅是ΜS 的組成之一,還是該綜合征中其他疾病的危險因子[10]。
佩蘭Eupatorium fortuneiTurcz.性平,味辛,歸肺、胃、脾經(jīng),具有芳香化濕、醒脾開胃、發(fā)表解暑的功效,是一種重要的芳香化濁類藥物,其主要精油成分是香芹酚[11]。Cho 等[12]研究發(fā)現(xiàn)0.1%香芹酚的膳食補充可降低肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪墊的質(zhì)量與血漿脂質(zhì)水平,進而阻止體質(zhì)量的增加。
廣藿香Pogostemon cablin(Blanco) Benth.性微溫,味辛,歸脾、胃、肺經(jīng),具有芳香化濁、和中止嘔、發(fā)表解暑等功效。Hong 等[13]采用固相微萃取-GC/ΜS 檢測法鑒定出芳樟醇、α-廣藿香與β-廣藿香是其主要的精油成分,并通過嗅覺通路發(fā)現(xiàn)廣藿香精油能促進肥胖大鼠中瘦素水平的降低,抑制脂肪細胞的合成,進而降低體質(zhì)量。安徽醫(yī)科大學李光武教授團隊[14-15]也采用中藥揮發(fā)油傳統(tǒng)的吸嗅給藥方式,分別證實了吸嗅檸檬Citrus limon(L.)Burm.f.精油或葡萄柚Citrus paradisiΜacf.精油均可降低經(jīng)地塞米松致肥胖模型小鼠的體質(zhì)量。此外,李大虎等[16-18]通過制作柑橘CitrusBlanco 精油微膠囊以及建立肥胖SD 大鼠模型來評估柑橘精油微膠囊的減肥效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與肥胖對照組相比,柑橘精油微膠囊能夠降低體質(zhì)量約41.4%;病理切片結(jié)果顯示柑橘精油微膠囊干預后能顯著減小脂肪細胞的大小,且其機制可能與降低過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ,PPARγ)的表達,上調(diào)解偶聯(lián)蛋白2、激素敏感性脂肪酶與肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1 以及抑制乙酰輔酶A 羧化酶的表達相關。這表明芳香中藥精油有望作為減肥的一種重要治療手段。
糖代謝異常主要包括IR、糖調(diào)節(jié)受損與糖尿病,是發(fā)生ΜS 的高危因素之一。近年來大量的研究證實中藥精油對糖代謝異常有一定的正向調(diào)節(jié)作用。
白術(shù)Atractylodes macrocephalaKoidz.性溫,味甘苦,歸脾、胃經(jīng),具有健脾益氣、燥濕利水、止汗等功效。蘇祖清等[19]采用高脂高糖高鹽飲食法建立ΜS 大鼠模型探討白術(shù)精油對ΜS 大鼠的糖代謝情況,研究發(fā)現(xiàn)與模型組比較,白術(shù)精油100、200 mg/kg 組給藥6 周后,ΜS 大鼠血清中的FBG、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOΜA-IR)明顯降低,這提示白術(shù)精油具有顯著的降低ΜS 大鼠高血糖、高胰島素血癥與提高胰島素敏感性的作用。
肉桂Cinnamomum cassiaPresl.性大熱,味辛、甘,歸腎、脾、心、肝經(jīng),具有補火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫通經(jīng)脈的功效,其精油的主要有效成分是芳樟醇與肉桂醛[20]。Lee 等[21]研究發(fā)現(xiàn)天然肉桂精油能夠有效降低鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型中FBG 水平與果糖胺,并在空腹條件下伴隨血漿與胰腺胰島素水平的升高。
川芎Ligusticum chuanxiongHort.性辛,味溫,歸肝、膽、心包經(jīng),具有活血行氣、祛風止痛的功效,其精油的主要有效成分是蒿本內(nèi)酯[22]。Guo 等[23]研究發(fā)現(xiàn)由鏈脲佐菌素合并高脂飲食誘導的ΜS 大鼠模型,ip 蒿本內(nèi)酯10、20、40 mg/kg 后可有效降低模型大鼠的血糖水平、糖化血紅蛋白以及HOΜAIR 指數(shù),從而增加胰島素的敏感性。
九里香Murraya exoticaL.性辛、微苦,味溫,歸肝、胃經(jīng),具有行氣止痛、活血散瘀等功效,其精油的主要有效成分是丁香酚[24]。Jeong 等[25]通過建立人肝母細胞HepG2 細胞與原代大鼠肝細胞以及高脂飲食誘導雄性C57BL/6J 小鼠動物模型進行體內(nèi)、外的研究,結(jié)果顯示丁香酚可明顯抑制胰高血糖素誘導的HepG2 細胞與原代大鼠肝細胞中葡萄糖的生成,丁香酚40 mg/kg 可分別降低模型小鼠血漿葡萄糖與胰島素水平。Singh 等[26]研究表明丁香酚能夠顯著抑制糖尿病小鼠模型體內(nèi)的α-葡萄糖苷酶進而降低血糖水平。
6-姜烯酚是姜科植物姜Zingiber officinaleRosc.中主要成分6-姜酚脫水而形成的烷基酚類化合物[27]。干姜性味辛、熱,歸辛、脾、肺、胃、腎經(jīng),是臨床常用的溫里藥之一[28]。隨著近年對其研究的深入,發(fā)現(xiàn)6-姜烯酚不僅能顯著降低糖尿病小鼠的血糖水平還能減輕糖尿病小鼠胰腺、腎臟、心臟等損害[29]。這提示中藥精油未來可作為防治糖尿病及其并發(fā)癥的新型藥物。
血脂異常是指體內(nèi)脂蛋白的代謝異常或轉(zhuǎn)運異常,主要表現(xiàn)為血清中總膽固醇(total cholesterol,TC)、TG 以及低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL-C)濃度超過正常標準,而血清HDL-C 濃度低于正常標準[30]?,F(xiàn)代醫(yī)學研究表明,血脂異常是形成動脈粥樣硬化、冠心病以及非酒精性脂肪肝等相關疾病的高危因素之一[31]。
研究發(fā)現(xiàn)丹參Salvia miltiorrhizaBge.精油[32]、姜黃Curcuma longaL.精油[33]與迷迭香Rosmarinus officinalisL.精油[34]均能降低高糖高脂模型小鼠中血清TC、TG 與LDL-C 以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與乳酸脫氫酶的活性。
厚樸Magnolia officinalisRehd.et Wils.性苦、辛,味溫,歸脾、胃、肺、大腸經(jīng),具有燥濕消痰、下氣除滿的功效。厚樸酚是厚樸精油中的主要有效成分,Chang 等[35]通過建立攜帶APOA5c.553G>T基因變體的小鼠模型研究厚樸酚的調(diào)血脂作用,研究表明厚樸酚可以有效降低該基因攜帶小鼠的血清TG 水平,且促進餐后高TG 血癥中的甘油三酸酯代謝。
當歸Angelica sinensis(Oliv.) Diels 性溫,味甘平,歸脾、心、肝經(jīng),具有活血、補血、止痛等功效。蒿本內(nèi)酯與阿魏酸鈉是當歸精油中的主要有效成分。吳國泰等[36-37]多年從事研究當歸與ΜS 的相關研究。采用高脂飼料聯(lián)合丙基硫氧嘧啶溶液建立高血脂大鼠模型觀察當歸精油的調(diào)血脂與血管內(nèi)皮保護作用,研究發(fā)現(xiàn)高、中(60、30 mg/kg)劑量當歸精油可有效降低模型大鼠血清TC、LDL-C 水平及動脈粥樣硬化指數(shù),且有效改善血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的損傷;組織病理檢測結(jié)果提示當歸精油能減輕肝細胞脂肪變性、胸主動脈內(nèi)膜損傷及心肌纖維化。這表明當歸精油對高血脂引發(fā)的動脈粥樣硬化具有一定的保護作用。
高血壓是一種以動脈壓升高與心肌結(jié)構(gòu)改變?yōu)樘卣?,并伴有血管、心臟、腦腎等器官器質(zhì)性或功能性改變的全身性疾病,是導致急性心肌梗死與中風發(fā)生的重要原因[38]。研究發(fā)現(xiàn)[39-42],當歸精油對自發(fā)性高血壓大鼠的降壓效果顯著,其降壓作用機制可能與上調(diào)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)誘導8 樣分子2、熱穩(wěn)定性糖蛋白、Tribbles同源蛋白1、Toll 樣受體3 等蛋白及基因的表達,抑制血清中的內(nèi)皮細胞膜微粒、血管假血友病因子以及促進血清中一氧化氮水平相關。李家霞等[43]通過研究發(fā)現(xiàn)吸入100%、1%、0.1%薰衣草精油都能有效降低高血壓患者的平均動脈壓,且對心率均無影響;其中1%薰衣草精油組的血壓降低較為明顯,作用時間久;其機制可能與通過嗅覺通路降低血漿血漿腎素活性、血管緊張素II、醛固酮與腎上腺素的濃度相關。
小茴香Foeniculum vulgareΜill.性辛,味溫,歸肝、腎、胃經(jīng),具有散寒止痛、理氣和胃的功效。小茴香精油是小茴香中最重要的成分,富含大量的酚類化合物,主要包括小茴香醛與傘花烴,具有強大的抗氧化活性。Μorovati 等[44-45]連續(xù)8 周給予56位18~60 歲ΜS 患者75 mg 小茴香精油軟凝膠或安慰劑,3 次/d,研究結(jié)果提示小茴香精油能夠降低ΜS 患者的舒張壓,其機制可能與改善超氧化物歧化酶與總抗氧化能力等抗氧化指數(shù)相關。因此,芳香中藥精油未來有望成為降血壓的輔助治療。
IR 與中心性肥胖是導致ΜS 發(fā)生發(fā)展的重要致病因素,主要表現(xiàn)為機體對胰島素敏感性下降與脂肪因子紊亂的病理狀態(tài),由遺傳、環(huán)境與免疫因素共同作用而成[2]。ΜS 作用機制復雜,具體機制尚未完全闡明,而氧化應激與慢性炎癥是導致IR 的常見機制。研究表明,IR 主要是通過脂肪組織中的致炎因子如TNF-α 與白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、氧化應激等應激反應刺激葡萄糖的攝入,進而引發(fā)胰島素與其受體信號轉(zhuǎn)導通路的異常[46],見表1。
表1 芳香中藥精油在代謝綜合征中的藥理作用Table 1 Pharmacological effects of aromatic Chinese medicine essential oils in MS
正常情況,細胞組織中胰島素與胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)及其信號傳導級聯(lián)通過激活PI3K 與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,ΜAPK)來調(diào)節(jié)糖脂代謝,進而控制細胞的生長、代謝、存活[54]。如果該過程任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常,都可誘發(fā)機體發(fā)生IR。所以,防止并糾正該過程的異常表達可能是預防發(fā)生ΜS 的重要手段之一。GLUT4 由胰島素調(diào)節(jié),在骨骼肌與脂肪組織中均高表達,是IRS 及其信號通路PI3K/Akt 下游的重要蛋白,也是最主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白之一[55]。Choi 等[52]研究發(fā)現(xiàn)厚樸精油中的厚樸酚可能會通過增加PPARc2mRNA 的表達以及增強胰島素信號轉(zhuǎn)導通路(如 Ras/ERK1/2 與PI3K/Akt)來改善胰島素的抵抗,從而維持代謝的穩(wěn)態(tài)。Lertpatipanpong 等[53]研究結(jié)果表示野葛根Pueraria lobata(Willd.) Ohwi 精油可以通過增加GLUT4 的表達來增強大鼠成肌細胞L6 攝取葡萄糖與增強葡萄糖利用活性的能力,從而達到治療糖尿病以及預防炎癥或氧化的相關性疾病。
炎癥是機體對于外界感染與損傷的一種防御反應。研究表明慢性炎癥反應可能是連接ΜS 各組分之間的樞紐,貫穿于ΜS 發(fā)生發(fā)展的始末[56]。過量脂肪組織因釋放TNF-α、IL-6、瘦素、脂聯(lián)素、單核細胞驅(qū)化蛋白-1 等蛋白,使ΜS 患者體內(nèi)發(fā)生炎癥反應,通過參與IRS 及絲氨酸磷酸化,降低GLUT4基因水平,影響脂肪組織血脂代謝,進而干擾胰島素及葡萄糖水平,導致IR[57]。
研究表明肉桂精油中的肉桂醛與芳樟醇可顯著降低內(nèi)毒素誘導的外周硝酸鹽/亞硝酸鹽,IL-1β、IL-18、TNF-α、γ-干擾素與高遷移率族B1 蛋白的水平,提示該精油具有天然抗炎的潛在用途[47]。樟樹Cinnamonum campora(L.) Pres 精油能夠顯著降低脂多糖誘導的小膠質(zhì)BV2 細胞中一氧化氮的釋放與誘導一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)mRNA 的表達,減弱脂多糖誘導的炎性因子IL-6、IL-18、IL-β、TNF-αmRNA 的表達,從而減輕炎癥反應[48]。檸檬醛是來源于檸檬草Cymbopogon citratus(DC.) Stapf 與姜黃Zingiber officinaleL.中的單萜類化合物。Emílio-Silva 等[49]研究發(fā)現(xiàn)檸檬醛能夠降低高糖高脂模型鼠TNF-α 的外周表達水平、下丘腦中IL-6 水平以及血清中瘦素濃度,從而抑制系統(tǒng)中的炎癥反應。
氧化能力的增強與抗氧化能力的減弱可導致ΜS 患者體內(nèi)氧化應激能力的增強,從而導致細胞及組織發(fā)生毒性反應。迷迭香精油中富含具有抗自由基與抗高糖能力生活活性的母育酚與酚類化合物,El-Beeh 等[50]研究發(fā)現(xiàn)該精油中酚類化合物的抗氧化應激作用可為妊娠糖尿病模型鼠及其后代提供高度保護作用。Μohammed 等[51]利用乳清蛋白濃縮物制備肉桂精油乳液評估糖尿病模型大鼠的脂質(zhì)分布,研究發(fā)現(xiàn)肉桂精油乳液200、400 mg/kg 通過增強抗氧化能力逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠的生化、細胞學與組織病理學變化的干擾,以劑量相關性地方式下調(diào)模型大鼠肝臟中的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2、脂肪酸合酶、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c與磷酸烯醇丙酮酸羧基酶的基因表達,上調(diào)胰島素樣生長因子-1 mRNA 的表達。
芳香中藥精油廣泛分布于傳統(tǒng)中草藥中,可通過干擾胰島素信號傳導、抗氧化應激、減少炎癥反應、增加胰島素敏感性等作用,顯著改善ΜS 的最終治療結(jié)局。這提示芳香中藥精油具有高效低毒、多靶點、多層次等治療優(yōu)勢,具有廣闊的研究前景,有望成為防治ΜS 的潛在新型藥物。目前芳香中藥精油在干預ΜS 的報道研究中仍然存在一些問題:(1)ΜS 病理機制錯綜復雜,目前現(xiàn)有的試驗設計多以單一的通路為研究方向,少有多重通路下的研究內(nèi)容;(2)ΜS 模型鼠的造模方式多為誘導性構(gòu)建,主要包括單純飼料喂養(yǎng)、飼料喂養(yǎng)聯(lián)合高糖飲水、喂養(yǎng)飼料聯(lián)合化學藥物(如鏈脲佐菌素、糖皮質(zhì)激素以及抗精神病藥物等[58])誘導3 種方式[59],無法研究遺傳因素對ΜS 發(fā)病的影響;(3)臨床研究較少,臨床研究樣本量較少,進而導致論證力度較小。
因此,未來可主要從以上3 個方面開展研究:(1)完善ΜS 模型鼠的制備,如采用基因修飾的方法或結(jié)合基因修飾的方法,進一步從遺傳因素的角度探討ΜS 的發(fā)病機制;(2)深刻研究芳香中藥精油在藥效物質(zhì)基礎、作用機制及其體內(nèi)代謝方面的作用,并從大樣本、多中心、多靶點與多通路的角度研究中藥精油在ΜS 中的作用;(3)重視芳香中藥精油在ΜS 中防治的重要性,并深入挖掘其在其他類型疾病中可能潛在的輔助作用,并利用新技術(shù)與新輔料結(jié)合ΜS 的生理病理特點開發(fā)能充分體現(xiàn)傳統(tǒng)中草藥特色的新型給藥系統(tǒng),以期推動中醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突