張劉超 榮志煒 趙薇薇 李 康△

【提 要】 目的 探討圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(graph convolutional neural network，GCNN)利用PPI網(wǎng)絡(luò)對(duì)組學(xué)數(shù)據(jù)的分類預(yù)測(cè)效能。方法 通過模擬實(shí)驗(yàn)和實(shí)例研究，對(duì)GCNN、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)和多層感知機(jī)共四種方法的分類效果進(jìn)行比較。結(jié)果 模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，即便在樣本量和網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)數(shù)量較少時(shí)，GCNN的分類效能也明顯優(yōu)于其他三種方法，并且隨著節(jié)點(diǎn)數(shù)量的增加而不斷提高。實(shí)例研究表明，利用STRING網(wǎng)絡(luò)，GCNN的分類效能最優(yōu)。結(jié)論 GCNN在組學(xué)數(shù)據(jù)的研究中極具潛力，值得進(jìn)一步研究。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是基因突變、表觀遺傳學(xué)改變，以及環(huán)境因素等共同作用的結(jié)果[1]。圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(GCNN)[2]是一種適用于圖(網(wǎng)絡(luò))結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)算法，即利用已知的PPI(protein-protein interaction)網(wǎng)絡(luò)提供的基因相互作用關(guān)系，可以更有效的提取腫瘤樣本的數(shù)據(jù)特征，再使用深度學(xué)習(xí)建立判別模型，有利于提高模型的判別能力，實(shí)現(xiàn)更好的分類預(yù)測(cè)效能。本研究通過模擬實(shí)驗(yàn)探究GCNN方法的分類預(yù)測(cè)效能，并與多層感知機(jī)(MLP)、隨機(jī)森林(RF)和支持向量機(jī)(SVM)三種方法進(jìn)行比較，最后給出應(yīng)用實(shí)例。

方法和原理

1.基本原理

圖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)[3]由網(wǎng)絡(luò)圖和節(jié)點(diǎn)特征值組成，網(wǎng)絡(luò)圖是指根據(jù)特定的生物學(xué)關(guān)系，如基因調(diào)控或蛋白互作關(guān)系等構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)圖形，可以用G=(V，E，A)表示，其中V表示節(jié)點(diǎn)，E為連接邊，A為加權(quán)鄰接矩陣，每個(gè)節(jié)點(diǎn)有其對(duì)應(yīng)的特征值。在PPI網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)代表蛋白質(zhì)或其對(duì)應(yīng)的基因，連接邊表示基因間的相互作用關(guān)系，特征值即為基因或蛋白質(zhì)的表達(dá)值。圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的思想[2]：對(duì)網(wǎng)絡(luò)各節(jié)點(diǎn)與其直接相連或間接相連的節(jié)點(diǎn)表達(dá)值多次做加權(quán)平均，由此得到的節(jié)點(diǎn)表達(dá)值則更加穩(wěn)定；其權(quán)重可以利用拉普拉斯矩陣L，即計(jì)算各節(jié)點(diǎn)梯度的散度，其計(jì)算周圍點(diǎn)與中心點(diǎn)的梯度差，得到的是對(duì)該點(diǎn)進(jìn)行微小擾動(dòng)后可能獲得的總變化，以此作為卷積核的函數(shù)實(shí)現(xiàn)上述計(jì)算；最后以卷積的結(jié)果作為輸入，利用全連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)判別和分類(流程如圖1)。

圖1 圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(GCNN)流程示意圖

2.具體計(jì)算過程

給定無向網(wǎng)絡(luò)圖G=(V，E，A)，其中V={X1，

X2，…，Xm}表示圖中節(jié)點(diǎn)的集合，m為圖中節(jié)點(diǎn)的個(gè)數(shù)；E={(Xi，Xj)}，(Xi，Xj)表示節(jié)點(diǎn)Xi與Xj之間的連接邊(1≤i，j≤m)；A為加權(quán)鄰接矩陣，即

(1)

式中0≤aij≤1表示連接邊(Xi，Xj)上的權(quán)重，aii=1。同時(shí)定義對(duì)角陣

(2)

Defferrard[5]提出使用切比雪夫多項(xiàng)式計(jì)算圖卷積操作的卷積核，若取最高為K階的鄰接點(diǎn)做卷積，K=0，1，2，…，m-1，則相應(yīng)的卷積核為一個(gè)K維向量：

(3)

(4)

其中，n表示樣本個(gè)數(shù)，m表示基因個(gè)數(shù)。則圖卷積操作為

(5)

在上述卷積運(yùn)算基礎(chǔ)上，以末次卷積運(yùn)算的結(jié)果X(C)作為輸入，由后端的全連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行判別和分類。

模擬實(shí)驗(yàn)

1.GCNN的超參數(shù)設(shè)置

圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(GCNN)包含兩個(gè)卷積層和兩個(gè)全連接層；在模擬實(shí)驗(yàn)和實(shí)例研究1中，每個(gè)卷積層設(shè)置32個(gè)卷積核，且K=8；后端的兩個(gè)全連接隱藏層神經(jīng)元個(gè)數(shù)分別為1024和516。在實(shí)例研究2中，兩個(gè)卷積層分別設(shè)置32和64個(gè)卷積核，K=14；后端的兩個(gè)全連接隱藏層神經(jīng)元個(gè)數(shù)分別為1024和512。學(xué)習(xí)率為0.001，使用ReLU函數(shù)進(jìn)行非線性轉(zhuǎn)換，ReLU(x)=max(0，x)。計(jì)算樣本標(biāo)簽真實(shí)值與預(yù)測(cè)值的交叉熵?fù)p失，使用反向傳播算法對(duì)權(quán)值進(jìn)行更新。

2.模擬數(shù)據(jù)

模擬實(shí)驗(yàn)1：兩組多變量數(shù)據(jù)均值向量相同，協(xié)方差陣不同時(shí)四種方法的比較。設(shè)置變量數(shù)依次為100、250、500、750、1000，各變量的邊際分布服從正態(tài)分布N(0，1)，并且平均與其他10個(gè)變量相關(guān)。為了描述所有變化情況，將取自正態(tài)分布N(0.1，0.12)的數(shù)值隨機(jī)與1，-1或0相乘得到不同兩組的相關(guān)系數(shù)。訓(xùn)練集的樣本量為200∶200，測(cè)試集的樣本量為2000∶2000。重復(fù)實(shí)驗(yàn)1000次。

模擬實(shí)驗(yàn)2：兩組多變量數(shù)據(jù)均值向量不同，同時(shí)協(xié)方差陣不同時(shí)四種方法的比較。固定變量數(shù)為500，生成一組數(shù)據(jù)各變量邊際分布服從N(0，1)，另一組數(shù)據(jù)各變量邊際分布服從N(μ，1)，均值μ分別為0、0.05、0.1、0.15和0.25。其他條件與模擬實(shí)驗(yàn)1相同。

3.模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果

模擬結(jié)果顯示，即使在組間均值沒有差異的情況下，當(dāng)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)數(shù)量較少時(shí)，GCNN具有較好的分類預(yù)測(cè)能力，并且隨著節(jié)點(diǎn)數(shù)量的增加，GCNN分類預(yù)測(cè)的AUC值和準(zhǔn)確率不斷增加，并趨近于1，明顯優(yōu)于其他三種方法(見圖2)。當(dāng)固定網(wǎng)絡(luò)圖中節(jié)點(diǎn)數(shù)量為500時(shí)，隨著兩組數(shù)據(jù)間均值向量的差異不斷變大，各種方法的分類預(yù)測(cè)效能相應(yīng)提高，但是GCNN的分類預(yù)測(cè)效能仍優(yōu)于其他方法(圖3)。上述模擬實(shí)驗(yàn)表明，GCNN的優(yōu)勢(shì)在于通過利用網(wǎng)絡(luò)表示的變量之間的相關(guān)關(guān)系，可以很好地學(xué)習(xí)到不同樣本之間的特征，實(shí)現(xiàn)較好的分類預(yù)測(cè)效能，尤其適用于樣本均值向量差異較小的情況。

圖2 不同網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)下四種方法的比較

圖3 不同組間差異下四種方法的比較

實(shí)例應(yīng)用

實(shí)例研究1：為了進(jìn)一步驗(yàn)證GCNN對(duì)真實(shí)數(shù)據(jù)的分類效能，選用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中黑色素瘤(SKCM)的mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，探究GCNN對(duì)黑色素瘤原發(fā)癌和癌轉(zhuǎn)移的分類預(yù)測(cè)效能。使用OncoGenomic Landscapes數(shù)據(jù)庫(kù)[7]給出的黑色素瘤相關(guān)基因進(jìn)行變量篩選，選取STRING數(shù)據(jù)庫(kù)[8]中相應(yīng)的PPI網(wǎng)絡(luò)。最終，本研究納入472例黑色素瘤患者，其中368名癌轉(zhuǎn)移患者，104名原發(fā)癌患者，PPI網(wǎng)絡(luò)中含有272個(gè)節(jié)點(diǎn)，17687條邊。使用十折交叉驗(yàn)證測(cè)試各個(gè)模型的分類預(yù)測(cè)效能。在GCNN和MLP的模型訓(xùn)練過程中，從訓(xùn)練集中隨機(jī)選取10%的樣本作為驗(yàn)證集，輔助模型訓(xùn)練。

實(shí)例研究2：選用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中黑色素瘤(SKCM)的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)和STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中的PPI網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步探究GCNN在蛋白質(zhì)組學(xué)上的學(xué)習(xí)效能。在剔除存在缺失的蛋白質(zhì)后，本研究共納入258名癌轉(zhuǎn)移患者，96名原發(fā)癌患者，PPI網(wǎng)絡(luò)中含有67個(gè)節(jié)點(diǎn)，1926條邊。使用十折交叉驗(yàn)證測(cè)試各個(gè)模型的分類預(yù)測(cè)效能。在GCNN和MLP的模型訓(xùn)練過程中，從訓(xùn)練集中隨機(jī)選取10%的樣本作為驗(yàn)證集，輔助模型訓(xùn)練。

實(shí)例研究結(jié)果：由表1和表2所列結(jié)果可知，無論是轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)還是蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，GCNN對(duì)黑色素瘤癌轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的AUC均值為87.46%和83.30%，均高于其余三種方法，并且分類預(yù)測(cè)效能較穩(wěn)定。

表1 基于mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)的黑色素瘤轉(zhuǎn)移分類預(yù)測(cè)結(jié)果(%)

表2 基于蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的黑色素瘤轉(zhuǎn)移分類預(yù)測(cè)結(jié)果(%)

討 論

與傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法通過樣本數(shù)據(jù)的數(shù)字特征進(jìn)行分類預(yù)測(cè)相比，GCNN在研究基因或蛋白質(zhì)表達(dá)量差異的同時(shí)，利用PPI網(wǎng)絡(luò)所提供的基因間相互作用關(guān)系，通過其強(qiáng)大的非線性擬合能力，將樣本數(shù)字特征和生物學(xué)知識(shí)進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的分類預(yù)測(cè)效能，在組學(xué)數(shù)據(jù)的研究中極具潛力。

由模擬實(shí)驗(yàn)1的結(jié)果可知，當(dāng)兩組的均值相同時(shí)，傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法在只考慮樣本數(shù)據(jù)的數(shù)字特征時(shí)，很難區(qū)分兩組樣本。但是，GCNN通過利用網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)提供的變量間的相互作用關(guān)系，仍可以學(xué)習(xí)到不同組別樣本的特征，具有較好的預(yù)測(cè)效能。隨著變量個(gè)數(shù)的增多，變量間的關(guān)系更為復(fù)雜，但GCNN的預(yù)測(cè)效能卻在不斷提高，展現(xiàn)出GCNN強(qiáng)大的擬合能力。模擬實(shí)驗(yàn)2的結(jié)果顯示，當(dāng)兩組樣本的均值差異較大時(shí)，雖然傳統(tǒng)方法僅依據(jù)樣本的數(shù)字特征便具有不錯(cuò)的區(qū)分能力，但是GCNN的分類預(yù)測(cè)效能仍然略優(yōu)于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，這與實(shí)例研究的結(jié)果相吻合，在黑色素瘤原發(fā)癌和癌轉(zhuǎn)移患者的基因表達(dá)情況差異較大的情況下，可以看出GCNN的預(yù)測(cè)效能仍略優(yōu)于RF和SVM等方法。

本研究尚存在一些不足之處，首先本研究使用OncoGenomicLandscapes數(shù)據(jù)庫(kù)中的黑色素瘤相關(guān)基因進(jìn)行變量篩選，尚不能使用GCNN完成變量篩選。其次，本研究所用的PPI網(wǎng)絡(luò)并不能完全表征基因間的全部相互作用關(guān)系，可能會(huì)對(duì)GCNN造成一定程度的干擾。我們將在后續(xù)的研究中進(jìn)一步解決上述問題。