吳 娟，王麗娟

(成都市第三人民醫(yī)院，四川 成都 610014)

糖尿病是(DM)臨床常見的代謝性疾病[1]，治療DM的常用藥物種類繁多，包括二甲雙胍類、磺脲類和α-糖苷酶抑制劑等，臨床往往聯(lián)合應(yīng)用多種藥物以提高治療效果，但關(guān)于DM治療的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合用藥方案尚未統(tǒng)一.二甲雙胍是DM治療常用的一線藥物，其是通過改善體內(nèi)胰島素抵抗而達(dá)到降糖的目的[2-4].瑞格列奈為促胰島素分泌劑，具有起效快、作用時(shí)間短等特點(diǎn)，能快速降低患者餐后血糖.近年來的研究[5-6]顯示：二甲雙胍和格瑞列奈可顯著降低血糖水平，但目前臨床關(guān)于二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療DM患者方面的研究報(bào)道較少.本研究選擇具有代表性的脂肪因子白脂素(Asprosin)、血脂指標(biāo)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)作為實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，觀察二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療DM的效果以及對患者血清Asprosin、LDL-C、MCP-1水平的影響，以期為臨床治療DM提供參考.

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入成都市第三人民醫(yī)院2018年2月—2021年2月診治的DM患者142例，以就診單雙號(hào)對患者進(jìn)行分組，單號(hào)入聯(lián)合組，雙號(hào)入對照組，每組71例.聯(lián)合組男41例，女30例；年齡30～71歲，平均(55.72±6.70)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)29～34 kg/m2，平均(32.07±1.28) kg/m2；病程1～12 a，平均(6.21±1.35) a；對照組男43例，女28例；年齡32～75歲，平均(56.15±6.58)歲；BMI 28～34 kg/m2，平均(32.31±1.34)kg/m2；病程1～15 a，平均(6.58±1.41) a.兩組基線資料均衡可比(P>0.05)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn).

納入標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(FPG)>8 mmol/L，符合《中國糖尿病防治指南》中相關(guān)診斷要求[7]；意識(shí)清楚，依從性良好；均為初次接受治療；患者自愿參與研究并簽署知情同意書.

排除標(biāo)準(zhǔn)：過敏體質(zhì)或藥物禁忌；心、肺、肝、腎嚴(yán)重障礙；合并其他內(nèi)分泌疾??；近期有抗精神藥物、激素類藥物使用史.

1.2 方 法

對照組給予二甲雙胍(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020541，規(guī)格0.25 g/片)口服，0.5 g/次，2次/d.聯(lián)合組給予二甲雙胍聯(lián)合格瑞列奈(諾和龍，丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20130023，規(guī)格0.5 mg/片)口服，其中二甲雙胍用法同對照組，格瑞列奈1.0 mg/次，3次/d.除上述干預(yù)外，兩組患者給予飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)，連續(xù)治療12周.

1.3 觀察指標(biāo)

臨床：根據(jù)治療后患者臨床癥狀及血糖水平判斷治療效果，將其分為顯效、好轉(zhuǎn)、無效，其中，顯效：患者“三多一少”(多尿、多飲、多食、體質(zhì)量減輕)臨床癥狀消失，F(xiàn)PG<6.6 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<8.3 mmol/L；好轉(zhuǎn)：患者臨床癥狀改善，F(xiàn)PG≤7.0 mmol/L，2 h PG≤10 mmol/L；無效：患者臨床癥狀、血糖無明顯變化.

血糖指標(biāo)：治療前、治療3個(gè)月后抽取患者空腹靜脈血，測定FPG、2 h PG及糖化血紅蛋白(HbAlc，酶免法)水平.

血清Asprosin、LDL-C、MCP-1水平：治療前、治療3個(gè)月后清晨抽取患者空腹靜脈血3 mL抗凝保存，3 000 r/min離心分離血清，測定血清Asprosin(雙抗體夾心法)、LDL-C(全自動(dòng)生化分析儀)及MCP-1(酶聯(lián)免疫吸附法)水平.

安全性評(píng)價(jià)：記錄兩組患者的不良反應(yīng)，主要包括腹瀉、惡心、嘔吐、低血糖等癥狀.治療期間出現(xiàn)心慌、冷汗、頭昏和嚴(yán)重的饑餓感且血糖≤3.9 mmol/L者為低血糖.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效

聯(lián)合組臨床總有效率為95.77%，顯著高于對照組的84.51%(P<0.05).見表1.

表1 兩組患者臨床療效Tab.1 Clinical effects in the two groups

2.2 兩組血糖指標(biāo)

治療前，兩組患者血糖指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者FPG、2 h PG、HbAlc水平與治療前比較均明顯降低(P<0.05)，且聯(lián)合組低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).見表2.

2.3 兩組血清Asprosin、LDL-C、MCP-1水平

治療前，兩組患者血清Asprosin、LDL-C、MCP-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清Asprosin、LDL-C、MCP-1水平較同組治療前明顯降低(P<0.05)，且聯(lián)合組低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).見表3.

2.4 安全性評(píng)價(jià)

兩組患者治療期間均出現(xiàn)腹瀉、惡性、嘔吐、低血糖等不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，均可耐受.兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05).見表4.

表4 兩組患者不良反應(yīng)Tab.4 Adverse reactions in the two groups

表2 兩組患者血糖指標(biāo)Tab.2 Blood glucose indicators in the two groups

表3 兩組患者血清Asprosin、LDL-C、MCP-1水平Tab.3 Serum Asprosin，LDL-C and MCP-1 levels in the two groups

3 討 論

DM是威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題，近年來我國DM的患病率不斷增長，由DM及其并發(fā)癥帶來的致死率、致殘率也逐年增加[8].已有研究[9-11]顯示：胰島素分泌異常是DM的主要發(fā)病機(jī)制，糖和脂肪代謝異常可引起胰島素分泌異常，導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂.因此，調(diào)節(jié)DM患者血糖、血脂水平不僅能糾正代謝紊亂，還能延緩病情進(jìn)展，避免DM相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后.

二甲雙胍是目前臨床應(yīng)用最廣泛的雙胍類藥物，被認(rèn)為是DM的基礎(chǔ)治療用藥.本研究中，單一二甲雙胍治療DM總有效率為84.51%，治療后，患者FPG、2 h PG、HbAlc水平比同組治療前均明顯下降，說明二甲雙胍控制血糖效果明確，其降糖的可能機(jī)制：通過調(diào)節(jié)腸道微生物，增強(qiáng)糖無氧酵解，提高糖利用率，進(jìn)而降低血糖；抑制肝臟內(nèi)葡萄糖生成，減少肝糖輸出；通過增加外周糖的攝取和利用提高胰島素敏感性，進(jìn)而促進(jìn)血糖下降[12].瑞格列奈是一種新型非磺酰脲類促胰島素分泌劑，其通過作用于β細(xì)胞上的磺酰脲類藥物受體，促胰島素分泌，進(jìn)而控制餐后血糖[13].本研究顯示：聯(lián)合組臨床總有效率高于對照組，且其治療后血糖水平顯著低于對照組，說明二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈能有效提高組織器官對胰島素的敏感性，進(jìn)一步降低血糖水平.

Asprosin是新發(fā)現(xiàn)的與葡萄糖調(diào)節(jié)相關(guān)的激素，屬于原纖維蛋白前體C末端(白色脂肪細(xì)胞所分泌)裂解片段，可通過激活G蛋白-環(huán)磷腺苷-依賴性蛋白激酶(cAMP-PKA)信號(hào)通路促進(jìn)肝糖合成及釋放，使血糖升高.有研究[14]發(fā)現(xiàn)：胰島素抵抗與Asprosin具有一定相關(guān)性，胰島素抵抗出現(xiàn)后，血清Asprosin水平可病理性增加，故推測其可能參與DM的發(fā)生發(fā)展.值得注意的是，DM患者常伴有血脂代謝異常，隨著血糖升高，患者體內(nèi)蛋白質(zhì)大量丟失，脂質(zhì)合成增加，導(dǎo)致血脂升高，而血脂異常是DM并發(fā)大血管病變的重要危險(xiǎn)因素，因此，控制血脂，對降低心血管疾病發(fā)生率、保護(hù)心血管具有重要作用.LDL-C是評(píng)估血脂水平的重要指標(biāo)，其通過載蛋白B與內(nèi)膜下細(xì)胞B受體結(jié)合，是發(fā)生總膽固醇代謝異常的主要環(huán)節(jié).辛伐他汀為臨床常用降脂藥，但長期服用可引起肝功能異常、肌無力、頭痛、失眠等毒副作用，患者接受度普遍不高.MCP-1是趨化因子CC亞家族的小細(xì)胞因子，由巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，其通過與CC趨化因子受體(CCR)結(jié)合而促進(jìn)多種炎性因子的表達(dá)和釋放，調(diào)節(jié)單核細(xì)胞聚集，長期血糖控制不佳形成糖基化終末產(chǎn)物(AGE)及DM狀態(tài)均可使MCP-1表達(dá)增加，最終介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[15].有研究[16]證實(shí)：MCP-1的過度表達(dá)與急性腦卒中、急性腎損傷等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).本研究比較治療前后血清Asprosin、LDL-C、MCP-1水平，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍單藥或其聯(lián)合瑞格列奈治療均能降低DM患者血清Asprosin、LDL-C、MCP-1水平，但聯(lián)合用藥改善效果更佳.分析原因，可能與二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈能有效提高組織器官對胰島素的敏感性并改善患者糖脂代謝有關(guān)，從而減少炎癥反應(yīng)，改善血脂水平，抑制疾病進(jìn)展，此研究為臨床提供了新的治療靶點(diǎn).除此之外，瑞格列奈口服后能迅速而完全地被吸收，刺激胰島素分泌，能在有效降糖的基礎(chǔ)上改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)血脂[17]，這可能也是聯(lián)合組治療后血清Asprosin、LDL-C、MCP-1水平顯著下降的直接原因.另外，本研究中，兩組治療期間均發(fā)生腹瀉、惡心、嘔吐、低血糖等不良反應(yīng)，癥狀較輕，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，均可耐受.本研究發(fā)現(xiàn)：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈并發(fā)癥輕微，安全可靠.

綜上，二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療DM安全有效，能明顯改善患者血糖指標(biāo)，并降低血清Asprosin、LDL-C、MCP-1水平.但本研究存在以下不足：如納入樣本量有限，僅觀察二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療DM的短期療效，至于該方案是否適合所有DM患者以及對遠(yuǎn)期療效和預(yù)后的影響尚不清楚，將行進(jìn)一步的研究進(jìn)行論證.