宮明蓮綜述，毛懿、柳景華審校

慢性完全閉塞（CTO）病變經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是當(dāng)代心臟介入治療中最復(fù)雜的操作之一。支架內(nèi)慢性完全閉塞（IS-CTO）在CTO 中占5%～25%[1-4]，是 CTO 病變介入治療中難度最高、最有挑戰(zhàn)性的病變。IS-CTO 的危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制及冠狀動(dòng)脈造影特征與非IS-CTO 不同[5]，其特殊的病理機(jī)制導(dǎo)致導(dǎo)絲及球囊通過(guò)困難，因此血管開(kāi)通率較低。隨著雜交策略的應(yīng)用，IS-CTO 的血管開(kāi)通率較前明顯升高，但仍低于非IS-CTO 的血管開(kāi)通率。IS-CTO PCI 后再狹窄和再閉塞的發(fā)生率較高，且IS-CTO 是晚期血運(yùn)重建的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

1 冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)慢性完全閉塞的流行病學(xué)

Christopoulos 等[1]發(fā)表的一項(xiàng)注冊(cè)研究顯示，支架內(nèi)再狹窄（ISR）所致的IS-CTO 發(fā)生率為10.9%；Abbas 等[2]一項(xiàng)納入78例患者的研究顯示，ISR 所致的CTO 發(fā)生率為25.0%；Wilson 等[4]報(bào)告的349例CTO PCI 中，ISR 的發(fā)生率為14.9%；Werner 等[3]通過(guò)文獻(xiàn)回顧及Meta 分析發(fā)現(xiàn)，ISR 所致的CTO 發(fā)生率為5%～10%。然而，目前PCI 后支架內(nèi)再閉塞的真實(shí)發(fā)生率不得而知。

2 冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)慢性完全閉塞的介入現(xiàn)狀

2.1 冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)慢性完全閉塞的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療成功率

IS-CTO PCI 一直被認(rèn)為與較低的血管開(kāi)通率相關(guān)。Abbas 等[2]研究了一組在裸金屬支架時(shí)代（占研究人群的25%）接受IS-CTO PCI 的患者，其PCI 成功率低于原位血管CTO 患者（63% vs.70%），導(dǎo)絲通過(guò)困難是兩組PCI 失敗的主要原因，但在IS-CTO組，球囊不能通過(guò)及不能充分?jǐn)U張的發(fā)生率更高。Werner 等[3]報(bào)道，IS-CTO組患者盡管應(yīng)用逆向策略，但PCI 成功率仍然低于原位血管CTO組（70%vs.85%）。Abdel-Karim 等[6]發(fā)表的一項(xiàng)小樣本研究顯示，由于導(dǎo)絲通過(guò)困難，IS-CTO PCI 成功率僅71%。在de la Torre Hernandez 等[7]一項(xiàng)納入233例IS-CTO 患者的單中心研究中，PCI 成功率為82%。隨著新技術(shù)、新器械的出現(xiàn)以及雜交策略的使用，IS-CTO PCI 成功率得到明顯提高。在PROGRESS 注冊(cè)研究中，IS-CTO 在CTO 中占10.9%，其中三分之一應(yīng)用逆向策略，PCI 成功率雖然高達(dá)86%，但仍低于原位血管CTO組（90.3%）[1]。

2.2 冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)慢性完全閉塞的病理機(jī)制

ISR 所致IS-CTO 與ISR 的形成機(jī)制一樣，是由于支架彈性回縮、支架膨脹不全、病變未完全覆蓋、長(zhǎng)支架或小支架、支架斷裂等因素引起平滑肌細(xì)胞增生（新生內(nèi)膜增生），從而導(dǎo)致支架內(nèi)完全閉塞[8]。裸金屬支架更容易發(fā)生ISR[9]，隨著藥物洗脫支架的應(yīng)用，ISR 的發(fā)生率已經(jīng)大幅降低。由ISR引起的CTO，其閉塞段主要是由堅(jiān)硬且致密的纖維組織構(gòu)成，因此與其他原因所致的CTO 不同，其閉塞段微通道較少，這也是應(yīng)用較軟的錐形導(dǎo)絲會(huì)失敗的原因[10]。然而在某些情況下，支架內(nèi)膜增生表現(xiàn)為一種島狀增生，因此導(dǎo)絲很容易不受控制地滑入內(nèi)膜下，即使穿過(guò)支架后重新到達(dá)遠(yuǎn)段真腔，也會(huì)導(dǎo)致后續(xù)球囊及其他器械輸送困難。

某些支架內(nèi)閉塞是由先前置入的支架形成的血栓機(jī)化所致，即支架內(nèi)血栓所致IS-CTO。支架置入時(shí)一些機(jī)械性因素比如支架貼壁不良、遠(yuǎn)段夾層、慢血流或無(wú)復(fù)流，以及急性冠狀動(dòng)脈綜合征置入支架均可引起支架內(nèi)血栓形成。早期支架內(nèi)血栓所致的支架內(nèi)閉塞的比例尚不明確。如上所述，支架內(nèi)閉塞可由支架內(nèi)膜增生、支架內(nèi)血栓形成兩種機(jī)制導(dǎo)致，或二者兼有（圖1）。

圖1 冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)慢性完全閉塞病變介入治療特點(diǎn)

3 冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)慢性完全閉塞的造影特征

支架內(nèi)閉塞的機(jī)制不同時(shí)，其冠狀動(dòng)脈造影顯示的特征也有所不同（圖1）。ISR 所致的支架內(nèi)閉塞近段纖維帽多表現(xiàn)為錐形殘端，存在島狀結(jié)構(gòu)的閉塞病變中，部分病例存在可視的微通道，這就是應(yīng)用CrossBoss 導(dǎo)管（波士頓科學(xué)公司，美國(guó)）更容易通過(guò)支架內(nèi)閉塞病變的機(jī)制。支架內(nèi)血栓所致的支架內(nèi)閉塞，冠狀動(dòng)脈造影顯示為近段纖維帽模糊，閉塞段不存在島狀結(jié)構(gòu)，通常為支架內(nèi)的完全閉塞，通常閉塞近段纖維帽位于支架近段入口。支架內(nèi)閉塞病變的血管開(kāi)通率相對(duì)較低，這與其特殊的病理機(jī)制有關(guān)[11]：（1）閉塞段的支架存在著膨脹不全或貼壁不良，導(dǎo)絲更容易進(jìn)入內(nèi)膜下，且島狀結(jié)構(gòu)的存在也更容易使導(dǎo)絲滑入內(nèi)膜下，從而導(dǎo)絲通過(guò)閉塞段失??；（2）支架斷裂，支架結(jié)構(gòu)的破壞甚至一個(gè)支架絲的存在都會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)絲以及其他器械輸送困難，在迂曲的血管中尤其困難；（3）長(zhǎng)時(shí)間的CTO 病變多為致密堅(jiān)硬的纖維組織和鈣化組織構(gòu)成，增加了導(dǎo)絲、球囊以及其他器械通過(guò)的難度，這對(duì)于術(shù)者更加具有挑戰(zhàn)性。

4 提高冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)慢性完全閉塞經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療成功率的策略

Christopoulos 等[1]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心研究表明，雜交策略可有效提高IS-CTO 的PCI 成功率，與原位血管 CTO 相比，IS-CTO PCI 具有相似的技術(shù)成功率（89.4% vs.92.5%，P=0.43）和操作成功率（86.0%vs.90.3%,P=0.31）。該研究顯示，IS-CTO 最常用的導(dǎo)絲通過(guò)方法是正向?qū)Ыz升級(jí)技術(shù)（41.1%），其次是逆行策略（31.4%），夾層再進(jìn)入真腔的比例為27.4%；54.4%的IS-CTO 患者使用CrossBoss 導(dǎo)管，而原位血管CTO 患者中CrossBoss 導(dǎo)管使用率為26.7%。

與原位血管 CTO 不同，IS-CTO 無(wú)論采用正向還是逆向?qū)Ыz升級(jí)技術(shù)，盡量使用操控性與扭矩性較好的導(dǎo)絲，減少使用聚合物護(hù)套類導(dǎo)絲，以避免導(dǎo)絲進(jìn)入支架下或者血管內(nèi)膜下結(jié)構(gòu)。CrossBoss 導(dǎo)管的使用可以作為IS-CTO PCI 的首選策略。

如何提高IS-CTO PCI 的成功率？或許新器械CrossBoss 導(dǎo)管的應(yīng)用會(huì)帶來(lái)新的希望。雜交策略在全球的廣泛應(yīng)用奠定了CrossBoss CTO 導(dǎo)管在CTO PCI 中廣泛使用的基礎(chǔ)，當(dāng)CrossBoss 導(dǎo)管的頭端越過(guò)閉塞病變段以后，可以使用Stingray 球囊及Stingray 導(dǎo)絲(波士頓科學(xué)公司，美國(guó))，最終使導(dǎo)絲進(jìn)入血管真腔。FAST-CTO 研究確定了CrossBoss CTO 導(dǎo)管在CTO PCI 中的應(yīng)用；該研究表明，采用CrossBoss CTO 導(dǎo)管不但可以提高手術(shù)成功率，還可縮短手術(shù)時(shí)間，減少對(duì)比劑的使用，而且不增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]，但該研究排除了ISCTO 患者。一項(xiàng)歐洲多中心研究探索了CrossBoss CTO 導(dǎo)管在復(fù)雜、難治性CTO 患者中的應(yīng)用，首次提到了CrossBoss CTO 導(dǎo)管在IS-CTO PCI 中的有效應(yīng)用，但僅1例IS-CTO 患者應(yīng)用CrossBoss 系統(tǒng)成功開(kāi)通血管[13]。隨后許多小樣本研究證實(shí)了CrossBoss CTO 導(dǎo)管在IS-CTO PCI 中的有效性。例如，Papayannis 等[14]報(bào)道,在應(yīng)用CrossBoss CTO 導(dǎo)管的IS-CTO PCI 中，成功率達(dá)到83%；Wilson 等[4]報(bào)道應(yīng)用該方法的IS-CTO PCI 成功率可達(dá)到90%。此后，CrossBoss CTO 導(dǎo)管在IS-CTO PCI 中的應(yīng)用比例越來(lái)越高。Christopoulos 等[1]報(bào)告，CrossBoss導(dǎo)管在IS-CTO PCI 中的使用率為54.4%，最終技術(shù)成功率為89.4%；Wilson 等[4]的研究顯示，應(yīng)用CrossBoss 導(dǎo)管時(shí)，只要遠(yuǎn)段纖維帽位于閉塞的支架內(nèi)或者支架末端，88%的病例可實(shí)現(xiàn)真腔到真腔的通過(guò)策略，因此可避免應(yīng)用夾層重新再進(jìn)入技術(shù)。CrossBoss 導(dǎo)管的成功基于以下事實(shí)：支架結(jié)構(gòu)會(huì)阻止器械進(jìn)入血管內(nèi)膜下腔，從而使導(dǎo)管的鈍頭通向遠(yuǎn)端血管真腔；另外，CrossBoss 導(dǎo)管的應(yīng)用降低了PCI 操作時(shí)間，來(lái)自英國(guó)的IS-CTO 注冊(cè)研究報(bào)道，應(yīng)用CrossBoss 導(dǎo)管后通過(guò)閉塞支架的中位時(shí)間為8 min[4]。CrossBoss 導(dǎo)管在IS-CTO 患者中的應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

5 改善冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)慢性完全閉塞經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療預(yù)后的方法

成功的冠狀動(dòng)脈 CTO 介入治療可以減少患者遠(yuǎn)期主要不良心血管事件的發(fā)生率[15]。與原位血管CTO 相比，IS-CTO PCI 的長(zhǎng)期預(yù)后并不樂(lè)觀，主要不良心血管事件和再次血運(yùn)重建發(fā)生率均高于原位血管PCI。Azzalini 等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心注冊(cè)研究共納入899例CTO 患者（IS-CTO 患者111例，原位血管CTO 患者788例），中位隨訪471 d 時(shí)，與原位血管CTO組相比，IS-CTO組的主要不良心血管事件（20.8% vs.13.9%，P=0.07）和再次血運(yùn)重建發(fā)生率（16.7% vs.9.4%，P=0.03）均明顯高于原位血管CTO組，且IS-CTO 是主要不良心血管事件和再次血運(yùn)重建的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。來(lái)自西班牙的一項(xiàng)ISCTO 注冊(cè)研究共納入233例患者，中位隨訪20 個(gè)月時(shí)，再次血運(yùn)重建發(fā)生率為15%。與非CTO PCI相似，ISR 是IS-CTO PCI 遠(yuǎn)期發(fā)生再狹窄事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。

進(jìn)一步優(yōu)化治療對(duì)于減少IS-CTO PCI 后主要不良心血管事件及再次血運(yùn)重建也至關(guān)重要。防治相關(guān)危險(xiǎn)因素是基本措施，IS-CTO PCI 后患者應(yīng)嚴(yán)格控制血壓、血糖及血脂水平，同時(shí)要戒煙、限酒、適量運(yùn)動(dòng)等。對(duì)于此類極高危患者，使用最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后低密度脂蛋白膽固醇水平如果仍未達(dá)標(biāo)，推薦聯(lián)合使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑[16]。越來(lái)越多的臨床醫(yī)生開(kāi)始重視氯吡格雷抵抗問(wèn)題[17]，并根據(jù)細(xì)胞色素P4502C19（CYP2C19）基因多態(tài)性指導(dǎo)噻吩吡啶類抗血小板藥物的臨床應(yīng)用。對(duì)于攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的冠心病患者，PCI后可將氯吡格雷更換為新型 P2Y12受體拮抗劑，如替格瑞洛或普拉格雷。適當(dāng)延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程可使因 ISR 再次置入支架的患者獲益[18]。

對(duì)于一些復(fù)雜病變，在手術(shù)操作中應(yīng)根據(jù)病變特點(diǎn)盡可能地使用一些有利的成像技術(shù)和設(shè)備，如血管內(nèi)超聲（IVUS）和光學(xué)相干斷層掃描（OCT），用來(lái)指導(dǎo)介入治療并評(píng)價(jià)其效果。OCT 能更加清楚地顯示血管壁情況，以便對(duì)治療方案做出更好的決策。有研究表明，IVUS 可以提供有關(guān)IS-CTO機(jī)制的重要信息（用小球囊預(yù)擴(kuò)張后），更重要的是可優(yōu)化支架置入，以最大程度地降低后續(xù)隨訪期間不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。該研究為一項(xiàng)納入3 192例患者的隨機(jī)臨床研究，比較IVUS 指導(dǎo)的支架置入術(shù)（IVUS 指導(dǎo)組）與冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)的支架置入術(shù)（冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)組）預(yù)后。隨訪15 個(gè)月時(shí)，IVUS 指導(dǎo)組的主要不良心血管事件(6.5%vs.10.3%；OR=0.60，95% CI：0.46～0.77，P＜0.0001)和再次血運(yùn)重建發(fā)生率(4.1% vs.6.6%，OR=0.60，95% CI：0.43～0.84，P=0.003)顯著低于冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)組，心原性死亡（0.5% vs.1.2%，OR=0.46，95% CI：0.21～1.00，P=0.05）和支架內(nèi)血栓形成（0.6%vs.1.3%，OR=0.49，95% CI：0.24～0.99，P=0.04）也低于冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)組，說(shuō)明IVUS 指導(dǎo)的支架置入術(shù)明顯優(yōu)于冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)的支架置入。來(lái)自韓國(guó)的一項(xiàng)多中心CTO 注冊(cè)研究表明，IVUS 指導(dǎo)的CTO PCI 與較低的支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)病變靶病變血運(yùn)重建有關(guān)[20]。另一項(xiàng)韓國(guó)研究比較IVUS 指導(dǎo)下IS-CTO PCI 與原位血管CTO PCI 的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的5年靶血管失敗率（11.0%vs.10.7%，P=0.99）和靶血管重建率（4.2% vs.3.7%，P=0.81）無(wú)明顯區(qū)別；這說(shuō)明，IVUS 指導(dǎo)優(yōu)化ISCTO PCI 可以獲得與原位血管CTO PCI 相似的長(zhǎng)期療效[21]。IVUS 與OCT 在IS-CTO PCI 中的應(yīng)用有助于術(shù)者減少技術(shù)及操作上的失誤，從而降低ISR 的發(fā)生率，并可通過(guò)使用多模態(tài)成像來(lái)了解首次支架置入失敗的病因，協(xié)助導(dǎo)絲通過(guò)，使用輔助方法來(lái)優(yōu)化支架的擴(kuò)張，以爭(zhēng)取獲得最佳的手術(shù)結(jié)果。血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)也是一項(xiàng)介入指導(dǎo)技術(shù)，用于評(píng)估PCI后靶血管血流改善的程度及預(yù)測(cè)PCI 后ISR 的發(fā)生。既往的研究證實(shí)，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)的應(yīng)用可降低PCI后再次血運(yùn)重建的發(fā)生率[22]。已成功開(kāi)通IS-CTO的患者如有癥狀，應(yīng)及時(shí)就診，及早發(fā)現(xiàn)再狹窄，及時(shí)診治，以免發(fā)展成長(zhǎng)段的IS-CTO。相信隨著對(duì)ISR 病理生理學(xué)機(jī)制的深入研究和科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們能找到更加科學(xué)、有效的預(yù)防和治療手段。

總之，盡管近年來(lái)隨著新技術(shù)及新器械的應(yīng)用，在高手術(shù)量CTO 中心IS-CTO PCI 獲得了令人欣慰的成功率，但是改善IS-CTO PCI 的長(zhǎng)期預(yù)后仍是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。對(duì)于IS-CTO 患者，應(yīng)該用更多的時(shí)間、精力以及更加細(xì)致的PCI 技術(shù)來(lái)開(kāi)通病變，必須給予更加科學(xué)、有效的預(yù)防和治療手段，以改善其預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突