孫昊，盧長林，郭宗生，劉佳梅，張媛，王欣，陳牧雷

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)連接心外膜冠狀動脈，存在于嚴重冠心病患者中。良好的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)具有一定的臨床意義，它們可以限制心肌梗死的大小，維持心肌存活，改善心功能，并提高患者生存率[1-2]。然而不同患者之間冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成存在顯著差異，目前尚不清楚個體之間存在差異的原因。研究表明冠狀動脈狹窄的嚴重程度、心肌梗死史、他汀類藥物的使用可影響冠狀動側(cè)支循環(huán)的形成[3-4]。維生素D 在肝臟內(nèi)代謝為25-羥基維生素D[25（OH）D]，由于其半衰期長，25（OH）D是評估患者血液維生素D 水平的最常用指標[5]。除了調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和預(yù)防骨骼疾病外，維生素D 還可能與高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常和代謝綜合征等傳統(tǒng)心血管疾病相關(guān)[6]。然而，目前尚不清楚血清維生素D 水平[由血清25（OH）D3評估]是否與冠心病患者的冠狀動脈側(cè)支形成有關(guān)。本研究旨在存在冠狀動脈慢性閉塞病變的冠心病患者中評估25（OH）D3水平是否與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成有關(guān)。

1 資料與方法

研究對象：選取自2015年3 月到2017年12 月在我院住院接受冠狀動脈造影檢查證實至少有一個主要冠狀動脈存在慢性閉塞病變的冠心病患者171例。排除標準：1 個月內(nèi)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或既往行冠狀動脈旁路移植術(shù)患者；急性或慢性傳染??；已知惡性腫瘤；急慢性腎功能衰竭或慢性阻塞性肺疾病的患者。

冠狀動脈造影和側(cè)支評分：冠狀動脈造影常規(guī)采用Judkin 方法進行。兩位經(jīng)驗豐富的介入心臟病專家根據(jù)Rentrop 分級法對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)進行分級：0 級，無任何側(cè)支血管充盈；1 級，動脈側(cè)支充盈至心外膜段；2 級，側(cè)支血管部分充盈心外膜動脈；3級，側(cè)支血管完全充盈心外膜動脈[7]。Rentrop 0～1 級為冠狀動脈側(cè)支循環(huán)不良，Rentrop 2～3 級為冠狀動脈側(cè)支循環(huán)良好。根據(jù)冠狀動脈側(cè)支循環(huán)分級將患者分為兩組：冠狀動脈側(cè)支循環(huán)不良組（n=81）和冠狀動脈側(cè)支循環(huán)良好組（n=90）?；谠煊敖Y(jié)果，顯著狹窄定義為冠狀動脈直徑狹窄＞70%，根據(jù)顯著狹窄的病變血管數(shù)量分為1、2 或3 支血管病變。

臨床資料的收集：所有患者均詳細記錄臨床病史和一般資料，包括高血壓、糖尿病、吸煙、血脂、尿酸和體重指數(shù)（BMI）。吸煙定義為目前每天至少吸一支香煙，BMI 定義為體重（kg）/身高（m）2。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg，或在過去2 周內(nèi)使用降壓藥物。糖尿病定義為空腹血糖水平＞126 mg/dl（7.0 mmol/L）或任意時間血糖水平＞200 mg/dl（11.1 mmol/L）或正在使用口服糖尿病藥物或胰島素治療的患者。

血清標本的收集與檢測：于入院后次日清晨空腹抽取靜脈血5 ml，置于10 ml 肝素抗凝管。標本采集后以3000 r/min 速度離心10 min，取上清液血漿分裝于EP 管，測定25（OH）D3水平及其他生化參數(shù)。用自動生化儀測定血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、脂蛋白（a）[Lp（a）]。用電化學發(fā)光免疫分析法測定25（OH）D3水平。25（OH）D3分析的操作者不知道患者的臨床和血管造影特征。

統(tǒng)計學方法：應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±準差（±s）表示，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較應(yīng)用t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗。三組或三組以上差異比較采用Kruskal-Wallis 試驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）表示，組間差異應(yīng)用χ2檢驗。采用多變量Logistic 回歸分析闡明血清25（OH）D3水平與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的關(guān)系。通過傾向評分配比平衡兩組間基線數(shù)據(jù)的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較

與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)良好組相比，冠狀動脈側(cè)支循環(huán)不良組患者的25（OH）D3水平較低，LP（a）水平較高，他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的使用率均較低（P均＜0.05），兩組患者的鈣拮抗劑和β 受體阻滯劑的使用率差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。兩組患者的年齡、性別、糖尿病、高血壓和吸煙方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。兩組患者的LDL-C、HDL-C、TG、TC、尿酸和冠狀動脈病變血管支數(shù)差異也均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05，表1）。

表1 兩組患者的臨床資料比較[例(%)]

經(jīng)過傾向評分配比后，兩組除了血清25（OH）D3水平的組間比較差異仍具有統(tǒng)計學意義（P=0.027，表2），其他指標差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表2 傾向評分配比后兩組患者的臨床資料比較[例(%)]

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)Rentrop 0 級、1 級、2 級和3 級患者的血清25（OH）D3水平分別為9.10（7.88，10.47）ng/ml、9.53（8.29，11.61）ng/ml、9.87（8.11，12.65）ng/ml、11.39（9.63，15.84）ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.025）。

2.2 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

以是否存在良好的側(cè)支循環(huán)為因變量，以年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙、BMI、LDL-C、HDL-C、TG、TC、尿酸、25（OH）D3、病變血管支數(shù)和所服用的心血管藥物為自變量，多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，25（OH）D3（OR=1.099，95%CI：1.004～1.204；P=0.040）、HDL-C（OR=3.475，95%CI：1.004～12.021；P=0.049）、ACEI/ARB（OR=2.251，95%CI：1.121～4.520；P=0.023）和他汀類藥物（OR=2.091，95%CI：1.025～4.263；P=0.043）均與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)良好密切相關(guān)，是獨立預(yù)測因子。然而，LP（a）（OR=0.980，95%CI：0.961-0.999；P=0.039）和年齡（OR=0.961，95%CI：0.927～0.996；P=0.029）均是冠狀動脈側(cè)支循環(huán)不良的獨立預(yù)測因子。經(jīng)傾向評分配比后進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明，25（OH）D3（OR=1.137，95%CI：1.007～1.285；P=0.039）、HDL-C（OR=8.641，95%CI：1.781～41.921；P=0.007）仍是冠狀動脈側(cè)支循環(huán)良好的獨立預(yù)測因子；而年齡是冠狀動脈側(cè)支循環(huán)不良的獨立預(yù)測因子（OR=0.951，95%CI：0.905～0.998；P=0.043）。

3 討論

本研究提示血清25（OH）D3水平升高與冠心病患者良好的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成有關(guān)。此外，冠狀動脈側(cè)支循環(huán)良好的獨立預(yù)測因子還包括HDL-C、ACEI/ARB 和他汀類藥物的使用，而年齡和Lp（a）是冠狀動脈側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良的獨立預(yù)測因子；經(jīng)傾向評分配比處理后25（OH）D3仍然是冠狀動脈側(cè)支循環(huán)良好的獨立預(yù)測因子。

當原位血管不能提供足夠的血液時，冠狀動脈側(cè)支循環(huán)可提供重要的替代供血來源。冠狀動脈側(cè)支循環(huán)可以減少心肌缺血，并限制冠狀動脈閉塞期間的梗死面積的發(fā)展，甚至可以減少透壁心肌梗死和癥狀性患者的死亡。反復和嚴重的心肌缺血可能通過釋放血管生成生長因子和上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達而刺激冠狀動脈側(cè)支循環(huán)發(fā)展；而糖尿病、高脂血癥和衰老的患者側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良與血管生成因子的表達減少有關(guān)[8-10]。

維生素D 可能通過多個途徑對心血管系統(tǒng)進行影響，可通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，抑制凝血，減輕炎癥反應(yīng)從而減少動脈粥樣硬化的形成。維生素D 可影響負責調(diào)節(jié)細胞分化、增殖、凋亡和血管生成的基因，使其具有影響心血管系統(tǒng)的潛力[11]。研究表明，在健康受試者和不同心血管危險因素的患者中，維生素D 水平的降低與冠狀動脈粥樣硬化和癥狀性冠心病的發(fā)展有關(guān)[12]。

維生素D 可以通過阻止巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，下調(diào)血管平滑肌細胞增殖和轉(zhuǎn)移，并抑制內(nèi)皮黏附分子表達引起的血管局部炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。雖然血清25（OH）D3水平參與冠狀動脈側(cè)支形成的具體機制仍不明確，但相關(guān)的研究提示維生素D 可能通過影響內(nèi)皮細胞的增殖進而與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成有關(guān)。維生素D 受體和1-α-羥化酶，將維生素D 轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D，并存在于許多組織細胞中，包括內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞維生素D 受體在應(yīng)激狀態(tài)下上調(diào)，其與維生素D配體的結(jié)合可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子啟動子中的反應(yīng)元件[13]。體外研究表明，1，25（OH）2D 通過一氧化氮合酶激活，刺激人臍靜脈內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮，增加內(nèi)皮細胞的血管生成潛力，這種能力可能部分是由增強血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生的自分泌和旁分泌效應(yīng)所介導[14-16]。維生素D 還可通過增加循環(huán)內(nèi)皮祖細胞在一氧化氮調(diào)節(jié)內(nèi)皮再生中起關(guān)鍵作用[17]。維生素D 還可以通過一氧化氮依賴機制促進內(nèi)皮細胞的增殖和遷移[18]。維生素D 可以通過調(diào)節(jié)細胞凋亡與自噬相互作用而阻止內(nèi)皮細胞死亡[19]。

我們的研究結(jié)果表明，冠狀動脈側(cè)支循環(huán)良好組患者的血清25（OH）D3水平高于冠狀動脈側(cè)支循環(huán)不良組患者，提示其與冠心病患者冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)展相關(guān)。多因素Logistic 回歸分析表明，血清25（OH）D3水平升高可獨立預(yù)測冠心病患者發(fā)育良好的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)，這一結(jié)果表明血清25（OH）D3水平與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)等級之間的相關(guān)性不受其他臨床、生化指標和治療特征等潛在混雜因素的影響。Sahin 等[20]研究表明在穩(wěn)定性心絞痛患者血清25（OH）D3水平降低與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)不良有關(guān)。Dogan 等[21]的研究同樣證明血清25（OH）D3水平在慢性冠狀動脈閉塞的患者中與側(cè)支循環(huán)的形成相關(guān)，與本研究結(jié)論相同。Sen 等[22]研究顯示維生素D 在急性ST 段抬高型心肌梗死患者冠狀動脈側(cè)枝循環(huán)發(fā)展中同樣發(fā)揮重要作用，急性ST 段抬高型心肌梗死患者血漿25（OH）D3水平與梗死相關(guān)動脈的側(cè)支循環(huán)分級相關(guān)，并可能是急性ST 段抬高型心肌梗死患者急性側(cè)支循環(huán)開通的促進因素。

本研究雖未評估致病機制，但發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D3水平升高與冠心病患者良好的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成有關(guān)。這提示25（OH）D3對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成具有潛在的促進作用。本研究的主要局限是研究人群數(shù)量相對較少，并且冠狀動脈造影不能評估冠狀動脈微循環(huán)，這可能導致低估冠狀動脈側(cè)支發(fā)育的程度。

總之，本研究表明血清25（OH）D3水平升高與良好的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成相關(guān)，然而需要大樣本研究以進一步闡明維生素D 與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)發(fā)育之間的關(guān)系。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突