孫玉 郭中原 陳兩綿 關(guān)亮俊 房蘊歌 高慧敏 王智民

摘要 目的：運用分子對接技術(shù)篩選金銀花抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）潛在活性成分，為發(fā)現(xiàn)抗SARS-CoV-2先導(dǎo)化合物以及揭示金銀花抗新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的物質(zhì)基礎(chǔ)提供參考。方法：在文獻總結(jié)并結(jié)合中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）數(shù)據(jù)庫檢索的基礎(chǔ)上，建立涵蓋金銀花中382個化合物的化學(xué)成分庫，以SARS-CoV-2 3CL水解酶（3CL Protease，Mpro）以及SARS-CoV-2與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）復(fù)合物為分子對接靶標，利用Discovery Studio軟件進行分子對接，以打分值大小篩選抗SARS-CoV-2潛在活性成分。結(jié)果：金銀花中三萜皂苷類成分與SARS-CoV-2 Mpro有較強的結(jié)合力，以SARS-CoV-2 Mpro晶體結(jié)構(gòu)復(fù)合的原抑制劑N3為陽性對照，7個化合物為其潛在抑制劑;環(huán)烯醚萜類和神經(jīng)酰胺類成分對SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物的阻斷較好，保留打分值前3%的化合物，10個化合物可作為SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物的潛在阻斷劑。結(jié)論：從金銀花中發(fā)現(xiàn)16個潛在抗SARS-CoV-2活性成分。本研究為闡明金銀花抗擊COVID-19的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供參考，同時為發(fā)現(xiàn)新的抗SARS-CoV-2先導(dǎo)化合物指明方向。

關(guān)鍵詞 金銀花;新型冠狀病毒肺炎;分子對接;新型冠狀病毒Mpro;SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物;三萜皂苷;環(huán)烯醚萜;神經(jīng)酰胺

Screening of the Active Components from Flos Lonicerae against SARS-CoV-2 by Molecular Docking

SUN Yu1，2，GUO Zhongyuan2，CHEN Liangmian2，GUAN Liangjun2，F(xiàn)ANG Yunge1，2，GAO Huimin2，WANG Zhimin2，3

（1 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China; 2 National Engineering Laboratory for Quality Control Technology of Chinese Materia Medica， Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 3 School of Pharmacy，Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450008，China）

Abstract Objective：To screening potential active constituents against SARS-CoV-2 from Lonicera japonica Flos（LJF） by molecular docking technology and provide reference for discovery of lead compounds against SARS-CoV-2 and interpretation of its active substances for the treatment of COVID-19.Methods：The database of 382 chemical constituents from LJF was established based on the literature summary，combining TCMSP database retrieval.SARS-CoV-2 Mpro and SARS-CoV-2/angiotensin-converting enzyme 2（ACE2） were employed as molecular docking targets.Discovery Studio software was used for virtual calculation and the potential active components against SARS-CoV-2 were picked out on the basis of the ranking of docking score.Results：Triterpenoid saponins in LJF had strong affinity with SARS-CoV-2 Mpro and 7 compounds were potential inhibitors，taking SARS-CoV-2 Mpro crystal structure complex inhibitor N3 as the positive control.Iridoids and ceramides had a good blocking effect on SARS-CoV-S/ACE2 complex and 10 compounds were potential blockers.Conclusion：A total of 16 Potential active compounds against SARS-CoV-2 were found from LJF.The present study provides reference for clarifying effective substances of LJF against COVID-19，and discovering lead compounds against SARS-CoV-2 from LJF.

Keywords Flos Lonicerae; COVID-19; Molecular docking; SARS-CoV-2 Mpro; SARS-CoV-S/ACE2 complex; Triterpenoid saponin; Iridoid; Ceramide

中圖分類號：R285;R254.3;R256.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.002

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情成為世界性突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并呈持續(xù)蔓延態(tài)勢，多國出現(xiàn)了不同程度的新型冠狀病毒（SARS Coronavirus 2，SARS-CoV-2）毒株變異情況，是當前亟待解決的重大醫(yī)學(xué)難題。COVID-19屬于中醫(yī)“疫病”范疇[1]，中醫(yī)藥在疫病防治方面具有積極作用，比如近年來發(fā)生的嚴重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS），甲型H1N1流感（Influenza A，H1N1）以及H7N9型禽流感（Avian Influenza，H7N9）等多次疫情，特別是在本次新冠疫情防治中，展現(xiàn)了令人振奮的臨床效果。然而，仍有一些不和諧的聲音質(zhì)疑中醫(yī)藥的療效，為此，現(xiàn)就COVID-19診療方案中的重要藥味——金銀花，采用分子對接的方法來揭示中醫(yī)藥抗擊COVID-19的科學(xué)性。

金銀花是清熱解毒藥的代表品種之一，為忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾或初開的花，具有清熱解毒、涼散風熱功效，主治癰腫疔瘡、喉痹、丹毒、熱毒血痢、風熱感冒、溫病發(fā)熱[2]。在國家及26個省市公布推薦用于防治COVID-19的中成藥和臨床調(diào)劑方中，金銀花有著較高的使用頻率，如痰熱清注射液、熱毒寧注射液、金花清感顆粒和連花清瘟膠囊等。自疫情發(fā)生以來，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)研究金銀花復(fù)方及其中成藥制劑抗COVID-19的研究有很多[3-6]，為快速發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的治療方法和藥物提供了有效信息。但是在多數(shù)研究中，組方藥味（包括金銀花）所含化學(xué)成分的搜集來源于中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）公共數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫收載的金銀花化學(xué)成分主要為以綠原酸為代表的酚酸類、黃酮類和揮發(fā)性成分，對于許多新發(fā)現(xiàn)的化合物，比如結(jié)構(gòu)新穎的環(huán)烯醚萜類和三萜皂苷類成分，未及時更新和補錄。為了充分認識金銀花在COVID-19防治中的作用，闡明其發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，本研究在自建金銀花化學(xué)成分庫的基礎(chǔ)上，選用文獻研究相對成熟的SARS-CoV-2 Mpro和SARS-CoV-S/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）復(fù)合物為篩選靶標，從抑制病毒復(fù)制和阻斷病毒與宿主細胞ACE2結(jié)合2個方面，進行金銀花全成分的分子對接研究，以獲得抗SARS-CoV-2的潛在活性成分，為揭示金銀花發(fā)揮防治作用的科學(xué)內(nèi)涵提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究使用數(shù)據(jù)庫包括TCMSP（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank，PDB，https：//www.rcsb.org）;分析軟件包括繪制化合物結(jié)構(gòu)的ChemBio Draw Ultra 2014和用于分子對接的Discovery Studio 2019（DS 2019）。

1.2 金銀花化學(xué)成分庫建立 金銀花主要化學(xué)成分包括有機酸、黃酮、環(huán)烯醚萜、三萜皂苷及揮發(fā)油等，具有抑菌、抗病毒、抗炎、抗氧化等藥理作用[7]。在本課題組長期研究金銀花的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新文獻報道，整理了金銀花中各類別化學(xué)成分382個，涵蓋TCMSP數(shù)據(jù)庫中215個化合物，增補167個化合物。TCMSP數(shù)據(jù)庫中下載化合物2D結(jié)構(gòu)保存為*mol2格式，新增補的成分利用ChemBio Draw 2014軟件構(gòu)建2D結(jié)構(gòu)保存為*cdx格式，利用DS 2019軟件轉(zhuǎn)換為*dsv格式。見表1，圖1。

1.3 靶點蛋白的選擇 分子對接用的蛋白晶體結(jié)構(gòu)通過PDB獲得，SARS-CoV-2 Mpro晶體結(jié)構(gòu)PDB編號為6LU7，分辨率為2.16 。見圖2A。SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合蛋白晶體結(jié)構(gòu)PDB編號為2AJF，分辨率為2.90 。見圖2B。

1.4 分子對接 通過DS 2019的Receptor-Ligand interactions模塊定義晶體結(jié)構(gòu)的活性口袋半徑及坐標位置。SARS-CoV-2 Mpro由306個氨基酸組成，形成二聚體后產(chǎn)生水解酶活性，其145位的半胱氨酸（CYS）和41位的組氨酸（HIS）是形成催化二聚體的關(guān)鍵位點。根據(jù)靶標蛋白6LU7中復(fù)合物N3定義活性口袋，活性口袋半徑為13.893 ，坐標位置為-10.786、12.536、68.919。見圖3A。以SARS-CoV-S/ACE2作為靶標，靶標蛋白2AJF中A鏈的氨基酸ASP38、GLN42、GLN325和GLU329，E鏈的氨基酸TYR436和TYR491作為關(guān)鍵氨基酸，以關(guān)鍵氨基酸定義活性口袋，活性口袋半徑為17.552 ，坐標位置為9.409、-7.134、70.739。見圖3B。金銀花化學(xué)成分加入立場以及立體化處理，采用DS 2019軟件Libdock模塊分別與6LU7和2AJF進行分子對接，選取BEST對接模式，每個配體保留最優(yōu)的構(gòu)象，其他參數(shù)默認設(shè)置。計算完畢后，將對接結(jié)果按照打分值排序，對于Mpro，以其晶體結(jié)構(gòu)復(fù)合物抑制劑N3為陽性對照，保留打分值大于N3的化合物作為潛在抑制劑;對于SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物，保留打分值排序前3%的化合物，作為潛在的阻斷劑。

2 結(jié)果

金銀花中三萜皂苷類成分對SARS-CoV-2 Mpro具有較強的親合力，環(huán)烯醚萜類和神經(jīng)酰胺類成分對SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物的阻斷較好，共篩選出16個潛在活性化合物。各類型的化合物參與對接和篩選出的潛在結(jié)合成分見圖4。篩選出的化合物結(jié)構(gòu)式見圖5。

2.1 SARS-CoV-2 Mpro潛在抑制劑 金銀花化學(xué)成分庫中，382個化合物參與分子對接，與Mpro結(jié)合的有359個，以Mpro抑制劑N3為陽性對照，打分值高于N3的化學(xué)成分有7個，潛在活性成分與靶點對接作用情況見表2。三萜皂苷類成分1、2和黃酮類成分4對Mpro結(jié)合能力強，打分值最高?；衔?糖鏈上的羥基與MET165、THR190、GLN192、TYR54、ARG188形成H鍵，與ALA191、PRO168殘基形成烷基-π鍵，附近也存在一些較弱的C、H鍵，如GLN189、GLU166。MET165不僅作為H鍵提供質(zhì)子，還與配體產(chǎn)生硫-X（Sulfur-X）作用。SER144與皂苷母核上的基團形成H鍵作用，CYS145、HIS163與配體產(chǎn)生烷基-π鍵作用。在打分值高的化合物中，能與關(guān)鍵氨基酸CYS145或HIS41形成H鍵的有4個，提示這4個化合物可能有抑制Mpro二聚體形成的作用，其中化合物4為含有咖啡酰基的黃酮雙糖苷，具有較強的抗炎活性[8]，HIS41不僅可以與黃酮糖苷上的羥基形成H鍵，還可與咖啡?；系谋江h(huán)發(fā)生T形π-π鍵作用，這可能是化合物4與Mpro結(jié)合力強的原因。化合物9是含有2個糖的苯并呋喃木脂素，CYS145不僅可以和糖上的酚羥基形成H鍵，和苯環(huán)形成硫-π鍵，還可與呋喃環(huán)形成烷基-π鍵，多鍵相互作用可能是化合物9成為潛在Mpro抑制劑的原因。N3和代表性成分與Mpro的相互作用見圖6。

2.2 潛在SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物結(jié)合阻斷劑?? 金銀花化學(xué)成分庫中382個化合物參與分子對接，與SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物結(jié)合的有331個，保留打分值排序前3%的10個成分作為潛在活性成分，潛在活性成分與靶點對接作用見表3。

保留打分值排序前3%的化合物，環(huán)烯醚萜類和神經(jīng)酰胺類化合物與SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物有較好親和力，化合物5和7（神經(jīng)酰胺類）以及化合物11（環(huán)烯醚萜類）的打分值最高。作為潛在的SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物阻斷劑，化合物11與SER44、ASN394、HIS401發(fā)生H鍵作用，與HIS401殘基產(chǎn)生烷基-π鍵作用，PHE390、熱點殘基GLU37的正電荷、ARG393的陰離子對配體也存在影響;化合物11還可與ASP350形成電荷吸引力，與ARG393形成鹽橋作用?；衔?、10和14均能與熱點殘基HIS34產(chǎn)生烷基-π鍵作用，而化合物14不僅能與熱點殘基GLU37產(chǎn)生電荷吸引力，還可與關(guān)鍵氨基酸TYR491發(fā)生H鍵作用。ACE2中LYS353殘基在與病毒S蛋白結(jié)合過程中起非常關(guān)鍵的作用，是核心位點[9]，既可以與化合物8形成烷基-π鍵，還能與化合物16形成H鍵。代表性活性成分與SARS-CoV-S/ACE2蛋白質(zhì)的相互作用見圖7。

3 討論

現(xiàn)代研究表明金銀花具有多種抗病毒作用，其單味藥材的口服液能較好改善COVID-19普通型患者的肺部功能，并能顯著縮短住院天數(shù)及病毒核酸轉(zhuǎn)陰時長，具有廣闊的COVID-19治療前景[10]。鑒于中藥多成分、多靶點的作用特點，以及開展SARS-CoV-2活性成分篩選工作的難度和時效性，分子對接技術(shù)已成為揭示中醫(yī)藥抗擊COVID-19作用科學(xué)性的重要手段，并可快速挖掘具有潛在抗SARS-CoV-2的類藥小分子。SARS-CoV-2 Mpro和ACE2是當前抗SARS-CoV-2藥物篩選的關(guān)鍵靶標，因此，本研究在自建金銀花化學(xué)成分庫的基礎(chǔ)上，采用分子對接技術(shù)，從抑制Mpro和阻斷S-蛋白和宿主ACE2結(jié)合2個環(huán)節(jié)，篩選出金銀花中16個潛在抗SARS-CoV-2的活性化合物，其中Mpro潛在抑制劑7個，主要為三萜皂苷類;潛在SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物結(jié)合阻斷劑10個，多為環(huán)烯醚萜和神經(jīng)酰胺類成分，其中神經(jīng)酰胺類成分Lonijaposide A1（5）既能夠抑制Mpro，又可阻斷S-蛋白和宿主ACE2結(jié)合。金銀花中三萜皂苷類成分抗病毒作用鮮有研究，后續(xù)可針對該類成分開展藥理活性驗證，以發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。

以SARS-CoV-2 Mpro為靶標，通過結(jié)合模式分析，活性成分與N3發(fā)生作用的關(guān)鍵氨基酸重合，預(yù)測的活性成分與N3有相似的生物活性，形成相互作用主要是CYS145、HIS41和GLU166殘基等。從化合物類別來看，主要是三萜皂苷類與靶點的親和力相對較強，特別是其中糖上羥基容易和Mpro的氨基酸雜原子形成H鍵。此外，皂苷與蛋白質(zhì)能以H鍵、疏水相互作用、范德華力等方式進行結(jié)合，從而更好地發(fā)揮生物活性[11]，這可能是三萜皂苷類成分與Mpro結(jié)合力相對較強的原因。以SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物為靶標，篩選出的潛在阻斷劑主要是環(huán)烯醚萜類和神經(jīng)酰胺類成分。通過結(jié)合模式分析，潛在活性成分多與SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物蛋白的熱點殘基發(fā)生作用。環(huán)烯醚萜類Lonijaposide W（11）和Lonijaposide R（12）與ARG393殘基間鹽橋作用，從而阻斷SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物，這與之前研究認為冠狀病毒S-蛋白與宿主細胞受體的特異性識別和結(jié)合主要通過氨基酸分子間電性、極性差異形成的鹽橋結(jié)果一致[12-13]。神經(jīng)酰胺類化合物Lonijaposide A3-A4（7-8）、Lonijaposide A1（5）與SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物靶點蛋白親和力較好，而化合物5既是潛在的Mpro抑制劑，又是SARS-CoV-S/ACE2復(fù)合物阻斷劑。

除了上述靶點，文獻報道金銀花三萜皂苷和環(huán)烯醚萜部位具有抑菌作用，尤其是對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌敏感[14-15]，可以輔助治療COVID-19患者后期感染問題。在臨床上，有大量COVID-19患者會出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀外的肝受損現(xiàn)象[16]，金銀花總皂苷能降低血清中丙二醛含量和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活力，提高超氧化物歧化酶活力從而起到保肝作用[17]。此外，需要說明的是，COVID-19危重型患者病情加重與“細胞因子風暴”密切相關(guān)，多項研究從炎癥-氧化應(yīng)激-細胞因子風暴角度闡明了中醫(yī)藥治療COVID-19與抗炎、抗氧化作用有關(guān)[18]。金銀花可能通過酚酸或黃酮類成分發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等其他藥理作用，實現(xiàn)多成分、多途徑、多靶點防治COVID-19的作用，比如金銀花醇提物可顯著抑制NO釋放，降低IL-1β、TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)的釋放[19];有機酸類成分綠原酸、隱綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩岬葘PS刺激的巨噬細胞炎癥介質(zhì)均具有不同程度的抑制作用[20];黃酮類成分如金絲桃苷、忍冬苷和木犀草素可通過抑制核因子κB信號通路顯著發(fā)揮抗氧化和抗炎作用[21];金銀花湯劑中MIR-2911可通過飲用被人體有效吸收，并在體內(nèi)有效抑制SARS-CoV-2復(fù)制，加速COVID-19患者康復(fù)[22]。

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（2021-01-26收稿 責任編輯：王明）