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西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科1(710061) 陜西省人民醫(yī)院消化內(nèi)二科2

炎癥性腸病(IBD)是一類慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、克羅恩病(CD)以及未定型結(jié)腸炎3種分型。遺傳、環(huán)境、免疫以及腸道菌群是IBD的共同致病因素，在這些因素的誘導(dǎo)下，腸道免疫反應(yīng)啟動(dòng)，炎性介質(zhì)進(jìn)入腸黏膜并誘發(fā)機(jī)體異常免疫應(yīng)答，進(jìn)而引起腸道慢性炎癥發(fā)生[1-2]。近年來(lái)，隨著工業(yè)化和全球化進(jìn)程，IBD的流行病學(xué)特征已發(fā)生了諸多改變，IBD在中國(guó)等許多發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)，已成為一種全球性疾病[3-4]。IBD不僅可累及消化道，亦可影響骨關(guān)節(jié)、眼、皮膚、肝臟等腸外器官或組織，引起脊柱關(guān)節(jié)病、骨質(zhì)流失、原發(fā)性硬化性膽管炎等多種腸外表現(xiàn)或腸外并發(fā)癥，因此IBD已逐漸被認(rèn)為是一種全身性疾病[5-6]。骨質(zhì)流失是IBD的一種常見(jiàn)腸外并發(fā)癥，但目前這一特定人群的骨質(zhì)流失問(wèn)題未獲得足夠重視，且缺乏足夠的研究為IBD患者骨質(zhì)流失的機(jī)制和治療提供有力的證據(jù)支持。因此，研究IBD患者骨質(zhì)流失的相關(guān)問(wèn)題，不僅有助于闡明IBD患者骨質(zhì)流失的致病機(jī)制，亦對(duì)其針對(duì)性治療具有非常重要的指導(dǎo)意義，最終達(dá)到減少并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量的目的。本文就IBD患者骨質(zhì)流失的機(jī)制和治療前景作一綜述。

一、骨質(zhì)流失與IBD的密切關(guān)系

骨質(zhì)流失是IBD患者常見(jiàn)卻易被忽視的腸外并發(fā)癥，在IBD患者中的發(fā)生率可高達(dá)20%～50%[5]。IBD患者發(fā)生骨量減少、骨質(zhì)疏松以及骨折的風(fēng)險(xiǎn)均較健康人群增加，可能與患者年齡、性別、病程、病變范圍、病情嚴(yán)重程度、疾病活動(dòng)性、鈣和維生素D缺乏、腸道菌群失調(diào)、內(nèi)分泌激素以及藥物影響等多種因素密切相關(guān)[7-8]。

雙能X線吸收測(cè)定法是診斷骨質(zhì)疏松的常用方法，骨密度T值≥-1.0為骨量正常、-2.5～-1.0為骨量減少、≤-2.5為骨質(zhì)疏松，骨量減少和骨質(zhì)疏松統(tǒng)稱為骨質(zhì)流失[9]。根據(jù)病因，骨質(zhì)疏松可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，包括IBD在內(nèi)的許多胃腸道慢性疾病是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見(jiàn)病因之一[10]。當(dāng)患者的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下特點(diǎn)以及組織病理學(xué)均符合IBD診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，同時(shí)符合骨量減少或骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，即可認(rèn)為該患者為IBD合并骨質(zhì)流失。

骨質(zhì)疏松是一種“靜悄悄的疾病”，僅少數(shù)患者表現(xiàn)為腰背和全身疼痛、關(guān)節(jié)變形或活動(dòng)受限。但骨質(zhì)疏松常給患者帶來(lái)十分嚴(yán)重的危害，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，骨折會(huì)進(jìn)一步引起感染、墜積性肺炎、褥瘡、栓塞等多種并發(fā)癥，不僅導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，亦使家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)壓力和醫(yī)療負(fù)擔(dān)明顯增加[12]。因此，正確認(rèn)識(shí)并早期識(shí)別IBD患者骨質(zhì)流失對(duì)減少并發(fā)癥、改善預(yù)后具有非常重要的意義。

二、IBD患者骨質(zhì)流失的機(jī)制

IBD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等諸多慢性炎癥性疾病均與骨質(zhì)流失有關(guān)[10]。有研究[13-14]指出，鈣和維生素D缺乏、免疫炎癥、腸道菌群失調(diào)、內(nèi)分泌激素和藥物影響是IBD患者發(fā)生骨質(zhì)流失的重要危險(xiǎn)因素。此外，糖皮質(zhì)激素作為有效治療中重度IBD的常用藥物，骨質(zhì)流失是其常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一[8]。

1. 鈣和維生素D缺乏：鈣和維生素D缺乏是骨質(zhì)流失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充鈣和維生素D對(duì)防止骨質(zhì)流失和降低骨折風(fēng)險(xiǎn)均具有重要作用。鈣是骨骼中的主要礦物質(zhì)，維生素D可通過(guò)促進(jìn)腸黏膜對(duì)鈣磷的吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖等途徑參與骨代謝，因此保證充足的鈣和維生素D攝入對(duì)維持正常骨量非常重要。由于IBD的疾病特點(diǎn)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足、吸收障礙以及丟失過(guò)多通常在IBD 患者中同時(shí)存在，共同引起鈣和維生素D等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，因此被認(rèn)為是IBD患者出現(xiàn)骨質(zhì)流失的原因之一[15]。

IBD患者鈣和維生素D缺乏的原因主要包括以下3個(gè)方面：①攝入不足：由于進(jìn)食不當(dāng)常會(huì)引起IBD患者腹痛、腹瀉等癥狀的加重，因此患者通常會(huì)限制飲食(如牛羊奶、牛羊肉等)，而長(zhǎng)期限制飲食將無(wú)法滿足人體對(duì)鈣和維生素D等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生理需求；②吸收障礙：由于長(zhǎng)期慢性炎癥、繼發(fā)性腸道感染、腸道菌群失調(diào)、腸切除手術(shù)等原因，導(dǎo)致IBD患者腸黏膜上皮吸收和利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力降低、有效吸收面積減少，引起患者對(duì)鈣和維生素D的吸收減少[16]；③丟失過(guò)多：IBD患者存在遷延不愈、反復(fù)發(fā)作的慢性腹瀉，且在慢性炎癥或合并感染時(shí)機(jī)體的分解代謝增加，導(dǎo)致多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)腸道丟失和消耗明顯增加[15]。攝入不足、吸收障礙以及丟失過(guò)多共同導(dǎo)致IBD患者鈣和維生素D缺乏，使骨形成少于骨吸收，骨代謝平衡被打破，最終出現(xiàn)骨質(zhì)流失。

2. 免疫炎癥：免疫炎癥是引起IBD患者骨質(zhì)流失的重要原因之一。許多炎性細(xì)胞因子在免疫調(diào)節(jié)和炎癥過(guò)程中具有重要作用，其不僅參與IBD的發(fā)生、發(fā)展，亦可影響骨代謝過(guò)程。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素(IL)等細(xì)胞因子是誘發(fā)IBD患者異常免疫應(yīng)答的主要炎性因子，兩者可同時(shí)參與骨代謝過(guò)程，其表達(dá)失調(diào)是導(dǎo)致骨質(zhì)流失的重要因素之一[17-18]。

骨保護(hù)素/核因子-κB受體活化因子/核因子-κB受體活化因子配體(OPG/RANK/RANKL)信號(hào)通路是調(diào)節(jié)骨重塑的重要通路，同時(shí)亦是連接免疫反應(yīng)與骨代謝的橋梁和紐帶。在IBD腸道慢性炎癥過(guò)程中，機(jī)體免疫應(yīng)答啟動(dòng)后，T細(xì)胞被激活，活化的T細(xì)胞可直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，使骨吸收增加[19-20]。此外，在活化T細(xì)胞的作用下，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17等細(xì)胞因子分泌和釋放增加，可直接刺激破骨細(xì)胞生成、誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，或間接通過(guò)OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路上調(diào)RANKL表達(dá)，從而造成骨吸收增加，導(dǎo)致骨代謝失衡，引起骨質(zhì)流失的發(fā)生[20-23]。有研究[24]發(fā)現(xiàn)，使用免疫抑制劑(硫唑嘌呤)和抗TNF-α制劑(英夫利西單抗)有利于改善IBD患者的骨密度，且聯(lián)合用藥較單藥治療效果更好。此外，患者骨密度的改善并不是上述藥物的直接藥理作用，而與用藥后IBD患者的腸道活動(dòng)性炎癥獲得控制有關(guān)。這也從另一個(gè)角度證實(shí)了免疫炎癥在IBD患者骨質(zhì)流失中的致病作用，并為免疫抑制劑和抗TNF-α等生物制劑用于改善IBD患者的骨質(zhì)流失提供了新思路。

3. 腸道菌群失調(diào)：腸道菌群是人體重要的微生物刺激來(lái)源，可作為“腸-骨軸”的中間橋梁，不僅在IBD的發(fā)病過(guò)程中起重要作用，同時(shí)亦是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因子[14]。腸道菌群易受性別、年齡、飲食習(xí)慣、藥物(如抗菌藥物)等因素的影響，當(dāng)腸道菌群的種類或數(shù)量發(fā)生一定程度改變時(shí)，會(huì)出現(xiàn)不同程度的腸道菌群失調(diào)，這對(duì)IBD和骨質(zhì)流失均具有重要的致病作用。

腸道菌群是骨代謝過(guò)程中重要的“調(diào)節(jié)器”，其可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、產(chǎn)生代謝產(chǎn)物等多種途徑參與骨形成和骨吸收過(guò)程[25]。除免疫途徑外，腸道菌群還可通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)等代謝產(chǎn)物參與骨代謝過(guò)程。SCFAs是膳食纖維在腸道細(xì)菌的參與下，在腸道中酵解而產(chǎn)生的乙酸、丙酸、丁酸等脂肪酸類物質(zhì)，其不僅具有調(diào)節(jié)免疫、維持腸黏膜上皮形態(tài)和功能等作用，而且在促進(jìn)腸道對(duì)鈣和維生素D的吸收中亦有著不可忽視的作用[1,14]。有研究[26]表明，給小鼠補(bǔ)充SCFAs后其骨量明顯增加，證實(shí)SCFAs可防止骨質(zhì)流失，推測(cè)腸道菌群可能通過(guò)SCFAs等代謝產(chǎn)物影響骨代謝。與健康人群相比，IBD患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為腸道菌群中有益菌減少、有害菌增加，使腸黏膜免疫平衡受損、SCFAs等代謝產(chǎn)物減少，逐漸導(dǎo)致IBD患者骨質(zhì)流失的發(fā)生[27]。

4. 內(nèi)分泌激素和藥物影響：內(nèi)分泌激素在IBD和骨質(zhì)流失的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。有研究指出，與骨生長(zhǎng)代謝相關(guān)的內(nèi)分泌激素如甲狀旁腺激素、雌激素、維生素D等在IBD患者體內(nèi)處于紊亂狀態(tài)[28-29]。上述內(nèi)分泌激素紊亂可能會(huì)影響骨代謝中成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的平衡，從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失的發(fā)生[22]。胃腸激素亦在IBD骨質(zhì)流失中發(fā)揮作用，腸降血糖素(incretins)是其中最重要的一種，其由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)成骨和破骨等骨生理過(guò)程，被稱為“腸骨激素”[30]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1， IGF-1)是肝臟在生長(zhǎng)激素刺激下分泌的一種胰島素樣生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)成熟成骨細(xì)胞表型的表達(dá)?；顒?dòng)期IBD患兒血清IGF-1常因肝臟對(duì)生長(zhǎng)激素不敏感和營(yíng)養(yǎng)不良而降低。因此，IBD患兒IGF-1的相對(duì)缺乏可能會(huì)對(duì)成骨細(xì)胞的分化、功能和骨形成產(chǎn)生負(fù)面影響[31]。此外，脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素以及抵抗素等內(nèi)分泌激素的異常表達(dá)與IBD的發(fā)生亦存在一定關(guān)聯(lián)，且可能誘發(fā)IBD患者發(fā)生代謝性骨病[32]。

糖皮質(zhì)激素是一種臨床常用藥物，具有抑制免疫、抗炎、抗過(guò)敏等多種藥理作用[33]。對(duì)于重度活動(dòng)期IBD患者(包括UC和CD患者)，靜脈給予足量糖皮質(zhì)激素常被用作首選的治療方案[11]。但糖皮質(zhì)激素是一把“雙刃劍”。長(zhǎng)期或大劑量使用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，包括糖脂代謝紊亂、機(jī)會(huì)性感染、骨質(zhì)流失、股骨頭壞死等，其中骨質(zhì)流失是常見(jiàn)不良反應(yīng)之一[33]。糖皮質(zhì)激素可直接作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞形成，通過(guò)抑制成骨細(xì)胞活性并促進(jìn)其凋亡、促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖，導(dǎo)致骨形成減少、吸收增加，引起骨質(zhì)流失的發(fā)生[34]。無(wú)論是靜脈使用大劑量激素誘導(dǎo)活動(dòng)期IBD達(dá)到臨床緩解，或是長(zhǎng)期口服激素維持緩解治療，IBD患者骨質(zhì)流失的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。

三、IBD患者骨質(zhì)流失的治療前景

根據(jù)疾病特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制，IBD患者骨質(zhì)流失的防治措施包括基礎(chǔ)措施和抗骨質(zhì)疏松藥物(如雙膦酸鹽)[9]?；A(chǔ)措施包括調(diào)整生活方式(如加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、保證充足日曬、適當(dāng)力量鍛煉、戒煙限酒等)、補(bǔ)充鈣和維生素D[35]。特別是維生素D，作為一種防治骨質(zhì)流失的基礎(chǔ)藥物，對(duì)骨骼健康和腸道黏膜免疫均具有重要作用。營(yíng)養(yǎng)治療作為一種基礎(chǔ)治療措施，對(duì)骨質(zhì)流失和IBD的治療均有重要意義。建議IBD患者攝入富含鈣、低鹽以及優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的均衡膳食, 在腸道可耐受條件下每日攝入牛奶和肉類[36]。營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)兒童和青少年IBD患者尤為重要，我國(guó)《炎癥性腸病營(yíng)養(yǎng)支持治療專家共識(shí)(第二版)》指出，全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(exclusive enteral nutrition，EEN)不但可在改善營(yíng)養(yǎng)狀況的同時(shí)減輕CD炎癥反應(yīng)程度，且可促進(jìn)兒童和青少年CD患者骨密度增加和身高增長(zhǎng)[37]。

IBD相關(guān)的骨質(zhì)流失具有其自身特點(diǎn)，其發(fā)病除與鈣和維生素D缺乏、糖皮質(zhì)激素的使用等常見(jiàn)因素有關(guān)，亦與免疫炎癥和腸道菌群密不可分，免疫炎癥和腸道菌群失調(diào)在IBD及其骨質(zhì)流失的發(fā)病過(guò)程中均起有重要的致病作用。因此，以免疫炎癥和腸道菌群為突破口，免疫抑制劑和抗TNF-α制劑、益生菌、糞菌移植等手段有望成為一種兩全其美的治療措施，不僅可有效改善IBD患者的腸道炎癥，對(duì)骨質(zhì)流失亦具有一定療效，可達(dá)到緩解腸道炎癥、防治骨質(zhì)流失的雙重作用。

1． 免疫抑制劑和抗TNF-α制劑：免疫炎癥狀態(tài)下，活化T細(xì)胞誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化、炎性細(xì)胞因子促進(jìn)破骨細(xì)胞生成等多種途徑均可參與骨代謝過(guò)程，使骨丟失增加。研究[38]發(fā)現(xiàn)，使用英夫利西單抗維持治療可改善CD患者的骨密度。聯(lián)合使用硫唑嘌呤和英夫利西單抗對(duì)UC患者骨質(zhì)流失的治療效果更好，這與使用免疫抑制劑和抗TNF-α制劑后活動(dòng)性炎癥獲得控制有關(guān)[24]。免疫抑制劑和抗TNF-α制劑通過(guò)抑制機(jī)體免疫反應(yīng)、阻斷炎癥反應(yīng)可有效控制IBD患者的腸道炎癥，并使活化T細(xì)胞對(duì)破骨細(xì)胞的誘導(dǎo)和炎性細(xì)胞因子對(duì)破骨細(xì)胞的刺激減少，炎性骨丟失減少，從而有利于防治骨質(zhì)流失。

2． 益生菌：益生菌是一類能夠改變宿主菌群組成并對(duì)宿主有益的活性微生物，常被用于防治各種原因所導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)。益生菌在腸道定植后具有抑制有害菌繁殖、調(diào)節(jié)腸黏膜免疫功能等作用，可作為IBD的輔助治療措施。此外，益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)腸腔pH值、調(diào)節(jié)免疫、影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞形成、增加腸黏膜對(duì)鈣離子的吸收等途徑直接或間接參與骨代謝，發(fā)揮阻止骨質(zhì)流失的作用[39]。研究[40]表明，給骨質(zhì)流失小鼠補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌等益生菌后，其骨質(zhì)流失明顯改善，而補(bǔ)充大腸埃希菌等非益生菌后無(wú)此效應(yīng)，表明益生菌可起到防止骨質(zhì)流失、增加骨量的作用。益生菌在動(dòng)物模型中的作用表明補(bǔ)充益生菌可能是一種安全有效的防治骨質(zhì)流失的方法，為益生菌作為骨質(zhì)流失的潛在防治措施提供了新的思路。

3． 糞菌移植：糞菌移植是一種新型重建腸道菌群的療法，是將健康人群糞便中的功能菌群通過(guò)口服膠囊、內(nèi)鏡下噴灑、灌腸等方式移植至患者腸道內(nèi)，達(dá)到調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、重建腸道微生態(tài)平衡的目的[41]。研究[41-42]發(fā)現(xiàn)，糞菌移植可有效誘導(dǎo)活動(dòng)期UC患者達(dá)到臨床緩解，并有助于臨床緩解的UC患者進(jìn)一步達(dá)到內(nèi)鏡和組織學(xué)緩解。根據(jù)IBD患者骨質(zhì)流失的致病機(jī)制，IBD病情緩解后，腸黏膜炎癥得到控制、鈣和維生素D等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在腸道中的吸收增加、腸道菌群失調(diào)改善，在一定程度上有利于預(yù)防或改善骨質(zhì)流失[36]。但亦有研究顯示，對(duì)于慢性復(fù)發(fā)型、難治性UC患者，糞菌移植僅能改善腸道菌群失調(diào)，不能有效誘導(dǎo)患者的臨床緩解[43]。目前有關(guān)糞菌移植防治IBD患者骨質(zhì)流失的有效性、安全性等方面的研究較少，仍缺乏足夠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)對(duì)該理論進(jìn)行驗(yàn)證。因此糞菌移植是否能成為IBD患者骨質(zhì)流失的有效防治手段仍有待進(jìn)一步機(jī)制探索和臨床試驗(yàn)證實(shí)。

四、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，IBD患者發(fā)生骨質(zhì)流失的機(jī)制包括鈣和維生素D缺乏、免疫炎癥、腸道菌群失調(diào)、內(nèi)分泌激素和藥物影響等。治療方面除調(diào)整生活方式、給予營(yíng)養(yǎng)治療和抗骨質(zhì)疏松藥物外，免疫抑制劑、生物制劑、益生菌以及糞菌移植等手段有望成為IBD患者骨質(zhì)流失的有效治療措施。目前，IBD患者骨質(zhì)流失的早期識(shí)別對(duì)消化科醫(yī)師來(lái)說(shuō)是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，IBD患者骨質(zhì)流失的防治任務(wù)仍然任重道遠(yuǎn)。防治IBD患者骨質(zhì)流失的核心在于提高醫(yī)患對(duì)骨質(zhì)流失的認(rèn)識(shí)，并做到早期識(shí)別、早期診斷。首先，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提高對(duì)IBD患者骨質(zhì)流失的重視，充分認(rèn)識(shí)IBD與骨質(zhì)流失的密切聯(lián)系以及骨質(zhì)流失帶來(lái)的嚴(yán)重危害，做到早期篩查、早期識(shí)別和早期診治。同時(shí)應(yīng)做好患者教育，幫助患者提高對(duì)骨質(zhì)流失的認(rèn)識(shí)，并對(duì)患者的生活方式、用藥等方面進(jìn)行專業(yè)指導(dǎo)。最后，在IBD患者骨質(zhì)流失的治療方式上仍需努力探索，以免疫炎癥、腸道菌群等為突破口，探索免疫抑制劑、抗TNF-α制劑、益生菌、糞菌移植等治療手段治療IBD患者骨質(zhì)流失的有效性和安全性，從而更大程度地減輕患者的身心負(fù)擔(dān)、改善患者的生活質(zhì)量。