楊錫儀 周 全 黃紹鵬 伍榮華

廣東省佛山市南海區(qū)第七人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東佛山 528226

超重或肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者若不積極采取治療易并發(fā)糖尿病腎病。以往臨床常口服二甲雙胍降血糖，但超重及肥胖T2DM伴尿微量白蛋白患者應(yīng)用二甲雙胍降血糖效果欠佳，且持續(xù)損傷腎功能[1]。因此，尋找能同時(shí)降糖和保護(hù)腎臟的藥物具有重大的意義。利格列汀通過(guò)依賴(lài)葡萄糖刺激胰島素濃度的升高[2]，達(dá)格列凈通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，是新型口服降糖藥物[3]，兩者在T2DM患者中的研究較少，本研究比較達(dá)格列凈和利格列汀用于治療超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月—2020年4月在廣東省佛山市南海區(qū)第七人民醫(yī)院診斷為超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿的58 例患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為達(dá)格列凈組和利格列汀組，每組各29 例。利格列汀組中，男15 例，女14 例；年齡41～62歲，平均（50.61±7.25）歲；病程8～14年，平均（11.31±2.34）年；體重指數(shù)（body mass index，BMI）24～26 kg/m2，平均（25.02±0.75）kg/m2。達(dá)格列凈組中，男17 例，女12例；年齡42～63 歲，平均（51.22±7.69）歲；病程8～14年，平均（11.03±2.57）年；BMI 24～26 kg/m2，平均（25.82±0.85）kg/m2。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)?；颊呒凹覍僦獣员驹囼?yàn)內(nèi)容，并簽定知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡>18 歲，符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者以往服用降糖藥物2 個(gè)月以上，但血糖未得到有效控制；③患者入組前未服用降壓藥和抗甲狀腺激素的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并泌尿系統(tǒng)感染或結(jié)石患者；②泌尿系癌變者。

1.2 方法

兩組患者均接受適合糖尿病健康教育，采用適合糖尿病患者的飲食，服用二甲雙胍進(jìn)行降糖治療。先服用二甲雙胍（河北天成藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：0.25 g/片；生產(chǎn)批號(hào)：72007162）15 d，每天早晚各1次，每次1 片。利格列汀組患者口服二甲雙胍15 d 后，每天早晨口服5 mg 利格列汀（上海勃林格殷格翰藥業(yè)；規(guī)格：5 mg/片；生產(chǎn)批號(hào)：AB2140A）。達(dá)格列凈組患者口服二甲雙胍15 d 后，每天早晨口服10 mg 達(dá)格列凈（Astra Zeneca；規(guī)格：10 mg/片；生產(chǎn)批號(hào)：MC3230）。兩組患者均連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的血糖相關(guān)指標(biāo)、胰島素抵抗指數(shù)、腎功能相關(guān)指標(biāo)及不良反應(yīng)。①血糖相關(guān)指標(biāo)：用鄰甲苯胺法（三諾EA-12 血糖儀）測(cè)定患者治療前后的空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（2 h postprandial glucose，2 h PG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）。②胰島素抵抗指數(shù)：采用sysmex BX3010 生化分析儀測(cè)定患者治療前后的空腹胰島素和FPG，將兩個(gè)值相乘再除以22.5 得到的數(shù)值，數(shù)值>2.69 則為胰島素抵抗。③腎功能相關(guān)指標(biāo)：用全自動(dòng)尿液分析儀（邁瑞UA-600）測(cè)定患者治療前后的尿微量白蛋白（urinary microalbumin，UAlb）、尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin/creatinine ratio，UACR），用酶法（邁克AU-5421）測(cè)定血清肌酐濃度（serum creatinine，SCr）。④不良反應(yīng)：包括夜間低血糖、惡心/嘔吐、腹瀉、尿路感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的FPG、2 h PG、GHb 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于治療前，且達(dá)格列凈組患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于利格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

與本組治療前比較，aP<0.05

組別FPG（mmol/L）治療前治療后2 h PG（mmol/L）治療前治療后GHb（%）治療前治療后利格列汀組（n=29）達(dá)格列凈組（n=29）t 值P 值8.63±1.21 8.51±1.34 0.358 0.722 6.88±1.01a 6.23±1.12a 2.321 0.024 13.79±3.65 13.64±3.47 0.160 0.873 8.25±2.17a 7.06±2.06a 2.142 0.037 9.33±1.05 9.24±1.21 0.303 0.763 8.07±0.91a 7.25±0.83a 3.585 0.001

2.2 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數(shù)的比較

治療前，兩組患者的胰島素抵抗指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的胰島素抵抗指數(shù)低于治療前，且達(dá)格列凈組患者的胰島素抵抗指數(shù)低于利格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數(shù)的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數(shù)的比較（±s）

與本組治療前比較，aP<0.05

組別治療前治療后利格列汀組（n=29）達(dá)格列凈組（n=29）t 值P 值3.91±1.08 3.87±1.03 0.144 0.886 1.68±0.32a 1.51±0.27a 2.187 0.033

2.3 兩組患者治療前后腎功相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的UAlb、UACR、SCr 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的UAlb、UACR、SCr 均低于治療前，且達(dá)格列凈組患者的UAlb、UACR、SCr 均低于利格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后腎功相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后腎功相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

與本組治療前比較，aP<0.05

組別UAlb（mg/L）治療前治療后UACR（mg/g）治療前治療后SCr（μmol/L）治療前治療后利格列汀組（n=29）達(dá)格列凈組（n=29）t 值P 值120.35±12.36 116.68±12.28 1.134 0.262 64.56±8.37a 40.32±7.92a 11.328<0.001 186.32±16.15 188.37±15.84 0.488 0.627 143.12±12.23a 118.14±11.48a 8.020<0.001 76.49±12.16 75.78±12.34 0.221 0.826 71.11±10.17a 65.15±10.62a 2.183 0.033

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

超重或肥胖T2DM 患者的糖代謝紊亂導(dǎo)致患者腎損傷，腎功能異常早期尿中伴隨微量白蛋白，發(fā)展到后期常為難以治療的糖尿病腎病[5]。臨床常用傳統(tǒng)降糖藥物二甲雙胍，但其口服吸收利用率低，且容易發(fā)生低血糖，也忽略了T2DM 對(duì)腎臟的影響。因此尋找能有效降糖且能改善腎功能的藥物具有重大的意義。利格列汀是胰島素依賴(lài)性降糖藥，通過(guò)促進(jìn)腸分泌胰島素來(lái)降低血糖；達(dá)格列凈是非胰島素依賴(lài)性降糖藥，通過(guò)抑制近端腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加葡萄糖的排泄[6-7]。上述兩種藥物應(yīng)用與超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者的研究較少，可能會(huì)提高治療T2DM 的臨床療效，基于此，本研究比較上述兩種藥物應(yīng)用于超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者的臨床效果。

二甲雙胍可減少肝糖的生成與輸出，并促進(jìn)組織利用葡萄糖[8]。利格列汀可抑制胰高血糖素樣肽-1 的分解并增強(qiáng)其內(nèi)源性活性，同時(shí)降低血液中胰高血糖素的濃度，促進(jìn)外周組織利用葡萄糖[9]，有引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium glucose cotransporter，SGLT2）的抑制劑，通過(guò)抑制SGLT2 抑制腎臟對(duì)原尿中葡萄糖的重吸收，并促進(jìn)葡萄糖從尿排出[10]，上述藥物聯(lián)合治療可改善超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者腎臟的糖代謝紊亂。

患者的FPG、2 h PG、胰島素抵抗指數(shù)（<2.69 為正常）反映胰島素分泌情況和敏感程度，GHb 反映血糖控制情況[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于治療前，且達(dá)格列凈組患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于利格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，兩組患者的胰島素抵抗指數(shù)低于治療前，且達(dá)格列凈組患者的胰島素抵抗指數(shù)低于利格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示達(dá)格列凈相較于利格列汀，可有效改善超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者的血糖水平和胰島素抵抗現(xiàn)象，達(dá)格列凈不通過(guò)胰島素來(lái)降低血糖，其選擇性抑制SGLT2，阻斷腎近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收入血液[12]，并增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的利用，機(jī)體血糖水平恢復(fù)正常后，降低機(jī)體代償性分泌胰島素，有效降低血糖的同時(shí)可抑制腎對(duì)血糖的吸收，減少腎損害。胰島素水平較低的患者胰島素敏感性較高，減少胰島素抵抗的現(xiàn)象[13-14]。與二甲雙胍合用，可強(qiáng)效控制血糖升高，穩(wěn)定患者的病情。

超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者尿中UAlb、SCr、UACR 升高代表腎臟受損[15]，本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的UAlb、UACR、SCr 均低于治療前，且達(dá)格列凈組患者的UAlb、UACR、SCr 均低于利格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示達(dá)格列凈相較于利格列汀可有效改善超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者的腎功能，達(dá)格列凈可減少近端腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，同時(shí)減少了Na+、Cl-的吸收，提高了遠(yuǎn)曲小管中Na+、Cl-的濃度，可調(diào)節(jié)腎小球?qū)a+、Cl-的容量，將Na+、Cl-收縮進(jìn)腎小球動(dòng)脈，降低腎小球壓力，減少血液或組織液的量[16]，從而降低腎小球壓力，起到保護(hù)腎臟的作用。

本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示達(dá)格列凈相較于利格列汀不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。利格列汀經(jīng)胃腸排泄，通過(guò)升高胰島素的濃度來(lái)降低血糖，所以可能會(huì)引起腹瀉、惡心/嘔吐、夜間低血糖等不良反應(yīng)。達(dá)格列凈通過(guò)抑制腎對(duì)葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致尿液中葡萄糖濃度較高，有利于細(xì)菌增殖，引起泌尿生殖道的感染[17-20]。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究的樣本量較少有關(guān)，此研究結(jié)果與范曉霞等[21]的研究一致。

綜上所述，與利格列汀相比，達(dá)格列凈可有效改善超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者的血糖，降低其胰島素抵抗指數(shù)，改善其腎功能，且不良反應(yīng)較少。