王 納 孟鈺潮 王保旗 鄭鵬飛

1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，重慶 400038；2.中國(guó)人民解放軍32283 部隊(duì)，山東濟(jì)南 250002

傳統(tǒng)藥物化學(xué)教學(xué)，以教師基于書(shū)本章節(jié)的課堂理論講授為主，學(xué)生需要掌握各種不同類(lèi)型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、多樣的合成路線(xiàn)、構(gòu)效關(guān)系以及體內(nèi)代謝等知識(shí)[1-2]。內(nèi)容龐雜，容易造成學(xué)生對(duì)藥物化學(xué)課程學(xué)習(xí)產(chǎn)生畏難情緒[3-4]。如今，智能手機(jī)、電腦等電子設(shè)備在學(xué)生課程學(xué)習(xí)中使用越來(lái)越普遍[5]。因此，采用微信公眾號(hào)，在理論課授課過(guò)程中向?qū)W生推送與其學(xué)習(xí)課程章節(jié)相關(guān)的藥物研發(fā)新進(jìn)展，引導(dǎo)學(xué)生采用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)資源主動(dòng)獲取藥物化學(xué)新知識(shí)，有助于提高藥物化學(xué)授課質(zhì)量，調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)藥物化學(xué)積極性。

1 藥學(xué)類(lèi)藥物化學(xué)相關(guān)微信公眾號(hào)類(lèi)別

相比于課程教材，精選微信公眾號(hào)具有時(shí)效性、知識(shí)性、科普性特點(diǎn)，可讀性強(qiáng)[6]。目前，藥物化學(xué)相關(guān)的公眾號(hào)種類(lèi)繁多，大多是由國(guó)內(nèi)知名高校的從事藥物化學(xué)研究的課題組和專(zhuān)注于新藥開(kāi)發(fā)的制藥企業(yè)建立，主要以國(guó)內(nèi)外藥物化學(xué)研究主流期刊的熱點(diǎn)文章精講解讀或關(guān)于某一類(lèi)疾病、藥物靶點(diǎn)及藥物設(shè)計(jì)策略前沿與進(jìn)展的綜述為主。由于不同公眾號(hào)關(guān)注內(nèi)容重點(diǎn)不同，筆者根據(jù)教學(xué)實(shí)踐分類(lèi)如下，見(jiàn)表1。

表1 藥物化學(xué)相關(guān)微信公眾號(hào)

2 微信公眾號(hào)在藥物化學(xué)課程教學(xué)中應(yīng)用實(shí)例

2.1 針對(duì)某一課程章節(jié)內(nèi)容的知識(shí)點(diǎn)拓展

筆者在講授藥物化學(xué)第七章抗腫瘤藥物第五節(jié)腫瘤治療的新靶點(diǎn)及其藥物時(shí)，教材只介紹了部分酪氨酸激酶抑制劑和蛋白激酶C 抑制劑[7-8]，種類(lèi)相對(duì)有限。事實(shí)上，選擇性的小分子激酶抑制劑作為目前最重要的抗癌藥物研究領(lǐng)域，在臨床上用于治療常見(jiàn)的惡性腫瘤，如乳腺癌、肺癌等取得了較好的療效，但書(shū)本內(nèi)容對(duì)這一領(lǐng)域的更新不夠全面。筆者采用藥渡平臺(tái)的推文《盤(pán)點(diǎn)：FDA 批準(zhǔn)的抗癌激酶小分子2001—2019》[9-11]，對(duì)抗腫瘤藥物的知識(shí)點(diǎn)進(jìn)行拓展，在這篇推文中，作者首先介紹了激酶抑制劑分類(lèi)，其次對(duì)激酶抑制劑的研究現(xiàn)狀和特點(diǎn)進(jìn)行回顧性概述，最后作者以時(shí)間為軸，列表介紹了激酶類(lèi)上市藥物的基本信息。通過(guò)課堂的理論講授，結(jié)合微信公眾號(hào)文章拓展推文，一方面可以幫助學(xué)生掌握在特定歷史時(shí)期內(nèi)生物烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤等具有較大副作用的抗腫瘤藥的研發(fā)思路和存在的歷史意義；另一方面，基于此了解以激酶抑制劑為代表的“精準(zhǔn)”和“個(gè)性化”治療為主的現(xiàn)代抗腫瘤藥物研發(fā)新理念和新進(jìn)展[7]。

2.2 針對(duì)某一課程章節(jié)內(nèi)容的知識(shí)點(diǎn)綜述

筆者在講授藥物化學(xué)第十三章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)章節(jié)時(shí)，有學(xué)生提問(wèn)：“藥物的發(fā)現(xiàn)是否僅依靠基于藥物分子與靶標(biāo)進(jìn)行結(jié)合并對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)一種范式？[8]是否還有其他的范式用于藥物發(fā)現(xiàn)或設(shè)計(jì)？”鑒于此，在課后筆者第一時(shí)間向?qū)W生推送了BioArt 平臺(tái)的文章“Nature 第四次制藥業(yè)革命”[12]，該推文綜述了現(xiàn)代制藥業(yè)發(fā)展歷程，重點(diǎn)對(duì)多特異性藥物進(jìn)行了全面詳實(shí)的闡述，強(qiáng)調(diào)了可能存在的挑戰(zhàn)。文章重點(diǎn)介紹了多特異性藥物概念，通過(guò)將治療藥物與生物效應(yīng)器進(jìn)行偶聯(lián)，理論上可以靶向任何蛋白。對(duì)于這類(lèi)多特性藥物研究范式，針對(duì)作者文中的觀點(diǎn)，引發(fā)了同學(xué)們激烈討論，一些學(xué)生對(duì)這種新的藥物研究范式持積極的態(tài)度，一些學(xué)生對(duì)于作者提出的多特性藥物具有光明的發(fā)展前景等觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑，對(duì)于這一開(kāi)放性問(wèn)題綜述和討論，激發(fā)了學(xué)生的想象力以及學(xué)習(xí)熱情；同時(shí)，積極的引導(dǎo)學(xué)生參與討論，也培養(yǎng)了學(xué)生不畏權(quán)威的質(zhì)疑精神。

2.3 針對(duì)藥物化學(xué)新知識(shí)點(diǎn)的前沿追蹤

對(duì)于難靶靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)，目前的教課書(shū)中并沒(méi)有介紹，但這一專(zhuān)題又是目前藥物化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[13]。蛋白水解靶向嵌合體小分子藥物（PROTAC），由于其作用機(jī)制與傳統(tǒng)的占位驅(qū)動(dòng)不同，具有靶向降解“不可成藥靶點(diǎn)”的特點(diǎn)，近年來(lái)，在藥物化學(xué)研究領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。筆者嘗試采用班級(jí)微信群等有效的線(xiàn)上交流模式，在學(xué)生課后自習(xí)時(shí)間，按照從基本概念到前沿研發(fā)動(dòng)態(tài)的學(xué)習(xí)規(guī)律，分階段、系統(tǒng)性地推送，使學(xué)生逐步了解蛋白水解靶向嵌合體的前沿研發(fā)動(dòng)態(tài)，培養(yǎng)鍛煉學(xué)生在課余自主采用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)學(xué)習(xí)新知識(shí)的能力。

2.3.1 蛋白水解靶向嵌合體簡(jiǎn)介 筆者首先對(duì)蛋白靶向嵌合體相關(guān)的綜述性公眾號(hào)進(jìn)行了檢索和篩選，選取“JMC|PROTAC 技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)中的優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)”等（圖1）[14-15]。通過(guò)閱讀使學(xué)生了解什么是蛋白水解靶向嵌合體。

圖1 蛋白水解靶向嵌合體簡(jiǎn)介相關(guān)公眾號(hào)文章

2.3.2 蛋白水解靶向嵌合體設(shè)計(jì)方法 了解蛋白水解靶向嵌合體之后，筆者隨后選擇“PROTAC 的合理設(shè)計(jì)”（圖2）[16-18]，幫助學(xué)生了解蛋白水解靶向嵌合體的基本設(shè)計(jì)方法。

圖2 蛋白水解靶向嵌合體設(shè)計(jì)方法相關(guān)公眾號(hào)文章

2.3.3 蛋白水解靶向嵌合體結(jié)構(gòu)優(yōu)化 隨后，筆者選擇了“羅氏科學(xué)家首談PROTAC 的DMPK 優(yōu)化”（圖3）[19-20]。通過(guò)具體案例學(xué)習(xí)，學(xué)生了解了蛋白水解靶向嵌合體存在的口服吸收、體內(nèi)穩(wěn)定性等方面的問(wèn)題以及目前的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方法。

圖3 蛋白水解靶向嵌合體結(jié)構(gòu)優(yōu)化相關(guān)公眾號(hào)文章

2.3.4 蛋白水解靶向嵌合體研究前沿進(jìn)展 通過(guò)前三個(gè)階段的推送閱讀，學(xué)生了解了蛋白水解靶向嵌合體的基本知識(shí)框架，筆者定期將全球主流期刊中關(guān)于蛋白水解靶向嵌合體的所有最新文獻(xiàn)，如“Nat Chem Biol PROTAC 實(shí)現(xiàn)BRAF 蛋白的靶向降解”（圖4）等推送給學(xué)生[21-24]。最后，針對(duì)這一專(zhuān)題，逐漸引導(dǎo)學(xué)生采用Sci-finder 數(shù)據(jù)庫(kù)等自主追蹤PROTAC 相關(guān)的最新的知識(shí)并將原始文獻(xiàn)分享在教學(xué)群里，互相交流學(xué)習(xí)。通過(guò)這種循序漸進(jìn)的基于某一專(zhuān)題前沿進(jìn)展的推送，一方面鍛煉學(xué)生如何學(xué)習(xí)新知識(shí)基本方法，起到“授人以漁”的目的；另一方面也可以充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性和創(chuàng)造性，將對(duì)該研究領(lǐng)域感興趣和學(xué)有余力的同學(xué)吸引到筆者PROTAC 研究小組的具體科研實(shí)踐中，為下一步培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新藥物研發(fā)思維奠定基礎(chǔ)。

圖4 蛋白水解靶向嵌合體相關(guān)最新文獻(xiàn)

3 小結(jié)

為了適應(yīng)當(dāng)今醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展對(duì)創(chuàng)新型藥學(xué)人才的需求[25]，充分采用微信公眾號(hào)等網(wǎng)絡(luò)資源提高藥物化學(xué)授課效果。本文以藥物化學(xué)類(lèi)微信公眾號(hào)為主，探索其在藥物化學(xué)課程教學(xué)實(shí)踐中應(yīng)用。目前，采用微信公眾號(hào)僅作為理論授課內(nèi)容的補(bǔ)充和一種積極的教學(xué)模式探索；同時(shí)，一些推文存在翻譯上的偏見(jiàn)和不全面，容易讓學(xué)生養(yǎng)成不讀原文的惰性，也需要教員在實(shí)踐過(guò)程中積極引導(dǎo)。因此，“教學(xué)有法，法無(wú)定法”只有在教學(xué)過(guò)程中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方式方法不斷改進(jìn)，將傳統(tǒng)教學(xué)模式與現(xiàn)代科技的優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，才能培養(yǎng)出更多、更專(zhuān)業(yè)的創(chuàng)新型高素質(zhì)藥學(xué)人才。