劉彥鑫，劉婷婷，魏歌，閆鵬，方向群*，解立新1,*

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100853；3解放軍北京衛(wèi)戍區(qū)海淀第十七退休干部休養(yǎng)所，北京 100143；4解放軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)部，北京 100094

利奈唑胺是一種人工合成的新型 唑烷酮類抗菌藥物，廣泛用于治療革蘭陽(yáng)性菌感染[1]，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MASA)、耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)等[2]。利奈唑胺最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為可逆性的骨髓抑制，包括貧血及血小板減少，其中血小板減少癥的發(fā)生率為13.8%～60.5%[3-5]。利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥與不良預(yù)后密切相關(guān)，包括器官衰竭、住院時(shí)間延長(zhǎng)及病死率增高等[6-7]。既往研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的危險(xiǎn)因素有腎臟損害[8-13]、慢性肝臟疾病[14]、利奈唑胺使用時(shí)間較長(zhǎng)[11-13,15]及基線血小板計(jì)數(shù)減少[9,13,16-17]等。但上述研究的樣本量均偏少，結(jié)果存在一定偏倚，且尚未建立利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的有效預(yù)測(cè)模型。本研究擬納入近10年使用利奈唑胺抗感染患者的資料，分析利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素，并建立預(yù)測(cè)模型，以期能早期預(yù)測(cè)利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的發(fā)生，盡量實(shí)施早期干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心7個(gè)重癥監(jiān)護(hù)室2010年1月－2020年12月使用利奈唑胺治療感染的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)使用利奈唑胺抗感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基線血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；(2)同時(shí)使用影響血小板的藥物，如化療藥物或替加環(huán)素等；(3)未定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)等指標(biāo)；(4)合并血液系統(tǒng)疾病；(5)利奈唑胺使用時(shí)間＜3 d；(6)預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜7 d；(7)妊娠或哺乳期；(8)對(duì)利奈唑胺過(guò)敏；(9)行手術(shù)治療、有創(chuàng)傷或大出血(300 ml/次或500 ml/d)；(10)合并凝血功能紊亂。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2020-141-01號(hào))。

1.2 研究方法 利用醫(yī)院信息管理病例檢索系統(tǒng)，從醫(yī)療健康電子數(shù)據(jù)庫(kù)用藥醫(yī)囑中，以利奈唑胺注射液或利奈唑胺片為索引篩選出用利奈唑胺治療過(guò)的患者1391例，按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入796例患者進(jìn)行研究。收集患者的基本特征[性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、感染部位、基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合使用的抗生素、治療方案、利奈唑胺使用時(shí)長(zhǎng)]，以及基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)、總蛋白、白蛋白、肝腎功能及炎性指標(biāo)等)。利奈唑胺(輝瑞制藥有限公司)，注射液規(guī)格：0.6 g，300 ml；片劑規(guī)格：0.6 g。利奈唑胺使用方案：口服或靜脈，0.6 g/次，2次/d。血小板減少癥定義為出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L或與基線血小板計(jì)數(shù)相比下降超過(guò)30%[3]。

根據(jù)是否發(fā)生血小板減少癥，將本組796例患者分為血小板減少組(n=228)與非血小板減少組(n=568)。比較兩組一般資料，分析利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的危險(xiǎn)因素，根據(jù)危險(xiǎn)因素的OR值計(jì)算患者各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的評(píng)分，將各危險(xiǎn)因素評(píng)分值相加為綜合危險(xiǎn)評(píng)分[17]。建立奈唑胺相關(guān)血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并評(píng)估其效能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的危險(xiǎn)因素采用logistic回歸分析，模型效能的評(píng)估采用受試者工作特征(ROC)曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的性別、BMI、感染部位、聯(lián)合使用的抗生素、接受其他治療、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及白細(xì)胞介素-6(IL-6)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的年齡，利奈唑胺用藥時(shí)長(zhǎng)，基礎(chǔ)疾病(慢性阻塞性肺疾病、冠心病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性腎臟疾病、心功能不全)比例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，基線血小板計(jì)數(shù)，肌酐，肌酐清除率(Ccr)及乳酸脫氫酶(LDH)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 General data of the two groups of patients

2.2 多因素分析利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的危險(xiǎn)因素 以是否發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥為因變量(是=1，否=0)，以年齡(＜80歲=0，≥80歲=1)、利奈唑胺使用時(shí)長(zhǎng)(＜7 d=0，7～13 d=1，≥14 d=2)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(＜16×109/L=0，≥16×109/L=1)、血小板計(jì)數(shù)(≥200×109/L=0，＜200×109/L=1)、Ccr(≥50 ml/min=0，＜50 ml/min=1)、肌酐(＜90 μmol/L=0，≥90 μmol/L=1)、直接膽紅素(＜7.0 μmol/L=0，≥7.0 μmol/L=1)、LDH(＜250 U/L=0，≥250 U/L=1)、CRP(＜10.0 mg/L=0，≥10.0 mg/L=1)為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡≥80歲，利奈唑胺使用時(shí)長(zhǎng)＞7 d，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥16×109/L，血小板計(jì)數(shù)＜200×109/L及Ccr＜50 ml/min是利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的危險(xiǎn)因素及其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分Tab.2 Risk factors and risk score for linezolid-associated thrombocytopenia

2.3 利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立 根據(jù)多因素回歸分析結(jié)果，建立利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，采用ROC曲線檢測(cè)該模型的診斷效能，其曲線下面積(AUC)為0.782，95%CI為0.747～0.816。最佳截?cái)嘀禐?分，敏感度82.1%，特異度59.1%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值44.7%，陰性預(yù)測(cè)值89.1%(圖1)。

圖1 受試者工作曲線評(píng)估利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的效能Fig.1 Effectiveness of ROC on evaluation of the risk prediction of linezolid-associated thrombocytopenia model by ROC

3 討 論

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥與患者的預(yù)后相關(guān)。Kim等[6]發(fā)現(xiàn)重癥患者使用利奈唑胺期間發(fā)生血小板減少時(shí)，其病死率升高近1倍。本研究人群中利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥發(fā)生率為28.6%，與既往研究結(jié)果類似[3-5]，另外本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥80歲，利奈唑胺使用時(shí)長(zhǎng)＞7 d，基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥16×109/L，基線血小板計(jì)數(shù)＜200×109/L及Ccr＜50 ml/min是利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的危險(xiǎn)因素，并且建立了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

Wu等[8]發(fā)現(xiàn)利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥組的年齡大于非血小板減少組。本研究也有同樣發(fā)現(xiàn)，且年齡≥80歲是血小板減少癥的危險(xiǎn)因素，這可能與老年人骨髓造血功能儲(chǔ)備不足有關(guān)。

以往研究表明利奈唑胺使用時(shí)間＞14 d是利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的危險(xiǎn)因素[11-13,15]，本研究同樣發(fā)現(xiàn)利奈唑胺使用時(shí)長(zhǎng)是血小板減少癥的危險(xiǎn)因素，與利奈唑胺使用時(shí)間＜7 d相比，利奈唑胺使用時(shí)間7～13 d發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)增高1.487倍，使用時(shí)間≥14 d的風(fēng)險(xiǎn)增高2.224倍。Choi等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)與利奈唑胺使用時(shí)間＜7 d相比，利奈唑胺使用時(shí)間7～13 d、14～20 d、≥21 d者發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)分別增高7.25、19.51、28.80倍，提示利奈唑胺使用時(shí)長(zhǎng)與血小板降低明顯相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。但Kaya等[19]研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺用藥時(shí)長(zhǎng)與血小板降低無(wú)明確相關(guān)性，這可能是因?yàn)樵撗芯恐?1.3%的患者利奈唑胺使用時(shí)間＜14 d，且10%的患者初始血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L。

本研究發(fā)現(xiàn)基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥16×109/L是利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的危險(xiǎn)因素。既往研究也有類似發(fā)現(xiàn)，Ichie等[20]發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥12×109/L是血小板減少癥的危險(xiǎn)因素(OR=10.399，95%CI 1.667～64.882，P=0.012)。白細(xì)胞作為炎性指標(biāo)之一，可在一定程度上反映炎癥狀態(tài)，提示初始感染的嚴(yán)重程度可能會(huì)影響到血小板計(jì)數(shù)。

基線血小板計(jì)數(shù)已經(jīng)被確定為利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的預(yù)測(cè)因子[9,13,16-17]，但各研究中的基線血小板計(jì)數(shù)各不相同，大多數(shù)在(108～240)×109/L，這是由于納入患者的病情嚴(yán)重程度及對(duì)血小板減少癥的定義不同所致。本研究為大樣本量研究，納入患者的基線血小板計(jì)數(shù)均≥100×109/L，結(jié)果顯示基線血小板＜200×109/L的患者在接受利奈唑胺治療期間血小板減少癥發(fā)生率較基線血小板≥200×109/L的患者升高3.643倍。一項(xiàng)納入371例樣本的研究同樣發(fā)現(xiàn)基線血小板＜200×109/L是利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]，與本研究結(jié)果一致。因此對(duì)于基線血小板偏低的患者使用利奈唑胺時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)其血小板計(jì)數(shù)。

雖然利奈唑胺主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，非腎臟清除率為65%，但仍有30%以上的利奈唑胺通過(guò)腎臟排泄[21-22]，也有大量研究表明腎損傷是利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的危險(xiǎn)因素[8-13]。Hanai等[12]發(fā)現(xiàn)，Ccr＜52.2 ml/min的患者血小板減少癥發(fā)生率為50%，本研究發(fā)現(xiàn)Ccr＜50.0 ml/min是利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的危險(xiǎn)因素。但Kaya等[19]未發(fā)現(xiàn)Ccr≤50.0 ml/min與利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥相關(guān)，可能是因?yàn)檫@部分患者均接受了血液透析治療。

利奈唑胺主要治療革蘭陽(yáng)性菌引起的肺部感染[2]，因此本研究納入的患者中90%以上使用利奈唑胺治療肺部感染。另外，由于血小板減少組患者年齡偏大，因此與年齡相關(guān)的疾病，如COPD、冠心病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性腎功能不全及心功能不全等的發(fā)生率均高于非血小板減少組，雖然兩組的這些基礎(chǔ)疾病并不匹配，但并不會(huì)影響血小板數(shù)量，對(duì)本研究終點(diǎn)無(wú)影響。

利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥可能的機(jī)制包括骨髓抑制導(dǎo)致血小板生成減少[23]及免疫介導(dǎo)增加血小板清除[24]。Tajima等[25]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)利奈唑胺可能通過(guò)促進(jìn)肌球蛋白輕鏈2(MLC2)磷酸化來(lái)抑制成熟巨核細(xì)胞釋放血小板，進(jìn)而導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生，但其具體機(jī)制目前仍未明確。

本研究的不足之處在于為單中心、回顧性研究，未監(jiān)測(cè)利奈唑胺的血藥濃度，無(wú)法確定利奈唑胺的血藥濃度與其不良反應(yīng)的相關(guān)性，部分信息(如血小板減少癥相關(guān)的出血傾向)缺失，也導(dǎo)致研究結(jié)果有所偏倚。

綜上所述，本組病例中利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥發(fā)生率為28.6%，且年齡大、利奈唑胺使用時(shí)間長(zhǎng)、基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)高、基線血小板計(jì)數(shù)低及Ccr水平低是利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建立了利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有助于臨床醫(yī)師早期識(shí)別用藥風(fēng)險(xiǎn)，為臨床決策提供一定參考。