馬茜鈺，張金鵬，張兆元，彭石，王姣，張錦

1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2濰坊醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，山東濰坊 261000；3蘭州大學第一醫(yī)院心血管內科/甘肅省心血管疾病重點實驗室，蘭州 730000

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)技術的進步，冠心病患者支架內再狹窄及支架內血栓形成發(fā)生率已明顯降低[1]，而冠狀動脈非罪犯血管病變(non-culprit coronary lesions，NCCLs)進展則成為影響冠心病患者預后的突出問題。PCI術后1、2、5年分別有9.5%、14.4%、17.6% 的冠心病患者因NCCLs進展而再次行PCI[2]。COMPLETE試驗表明，與僅對罪犯病變行PCI相比，以完全血運重建為目標對NCCLs分期行PCI可將發(fā)生心血管死亡或心肌梗死的復合風險降低26%[3]。然而，NCCLs進展是由多種危險因素共同作用導致的[4]，因此探討其危險因素有助于識別再住院高危患者并盡早對NCCLs進行干預，以提高患者生活質量。迄今已有多項研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)在冠心病發(fā)生、發(fā)展的各階段均發(fā)揮重要作用。Heinrich等[5]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib主要存在于進展的斑塊、血栓中，而在正常的動脈內膜上幾乎檢測不到。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿Fib水平與冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)的存在及嚴重程度密切相關，F(xiàn)ib水平＞3.5 g/L是CAD的獨立預測因子[6]；同時Fib也是非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)行PCI患者死亡或發(fā)生非致死性再梗死的獨立預測因子，其準確性與GRACE評分相似[7]。但是 Fib 對于 NCCLs 進展的預測價值目前未知。雖然某些血脂成分如低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)促進動脈粥樣硬化形成與發(fā)展的機制已得到了深入研究[8]，但Fib與血脂成分的相關性研究較少。本研究主要分析Fib及部分血脂成分與NCCLs進展的相關性以及Fib與不同血脂成分之間的相關性，并探討Fib是否可作為NCCLs進展的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1－12月在蘭州大學第一醫(yī)院心血管內科住院行首次PCI，且于術后6個月以上復查冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)的210例患者。判斷這些患者復查CAG時NCCLs是否進展并收集入院時的臨床資料，包括年齡、性別、生命體征、現(xiàn)病史、既往史、個人史、血液檢驗結果、造影結果等。病例資料采集自蘭州大學第一醫(yī)院住院病歷管理系統(tǒng)。本研究經(jīng)過蘭州大學第一醫(yī)院倫理委員會批準(LDYYLL2021-276)。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)患者首次行PCI，并于術后6個月以上復查CAG；(2)首次PCI術后均規(guī)范地接受冠心病二級預防藥物治療。兩次CAG結果均由蘭州大學第一醫(yī)院心內科2名或2名以上在介入診斷、治療上經(jīng)驗豐富的主治及以上醫(yī)師通過主觀測量進行分析，分別對各病變血管狹窄程度進行判定。排除標準：(1)有冠脈搭橋史；(2)既往有血栓栓塞性疾病；(3)嚴重肝腎功能損害[ALT或AST≥正常上限3倍、TBIL≥正常值上限2倍；eGFR＜30 ml/(min·1.73 m2)]或重度心力衰竭(NYHA分級≥Ⅲ級)患者；(4)甲狀腺功能異常、患有感染性或系統(tǒng)性炎癥性疾病、嚴重瓣膜病、血液系統(tǒng)疾?。?5)近3個月應用較強抗凝藥物(如華法林等)；(6)首次PCI前1個月內使用過任何降脂藥；(7)腫瘤患者；(8)復查時顯示首次置入支架血管再狹窄或支架內再狹窄。

1.3 研究分組 按NCCLs是否進展將患者分為進展組與非進展組，同時根據(jù)進展組患者NCCLs進展程度再分為輕度進展組、中度進展組、重度進展組3個亞組。

1.4 各指標定義 NCCLs進展[9]：(1)先前存在≥50%的狹窄，其直徑再減少≥10%；(2)先前正常的冠狀動脈或存在＜50%的狹窄，狹窄程度較原來增加≥30%；(3)任何NCCLs進展至完全閉塞。NCCLs包括主支血管和直徑≥2.5 mm且不受支架機械性因素影響的分支血管。高血壓根據(jù)《中國高血壓防治指南2010》[10]定義。糖尿病根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]定義。高血脂根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[12]定義。狹窄程度定義[13]：狹窄程度增加≤50%為輕度進展；狹窄程度增加51%～70%為中度進展；狹窄程度增加≥71%為重度進展。

1.5 指標分析 比較進展組與非進展組患者基線臨床資料(包括Fib及部分血脂成分)的差異及輕、中、重度進展組Fib、血脂成分的差異；分析NCCLs進展與病變血管支數(shù)、狹窄程度、Fib、部分血脂成分的相關性以及患者血漿Fib水平與血脂成分的相關性，并分析NCCLs進展的危險因素。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用 LSD-t檢驗，相關分析采用Pearson相關性分析；非正態(tài)分布的計量資料以M(Q)表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，進一步兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用單因素logistic回歸分析NCCLs進展的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者基線臨床資料比較 進展組共99例(40.0%)，其中男82例、女17例，年齡(62.93±10.10)歲；高血壓史60例(60.6%)，糖尿病史25例(25.2%)，高脂血癥史26例(26.3%)，既往吸煙52例(52.5%)，既往飲酒28例(28.3%)。非進展組111例，其中男81例、女30例，年齡(58.11±10.27)歲；高血壓史55例(49.5%)，糖尿病史12例(10.8%)，高脂血癥史21例(18.9%)，既往吸煙49例(44.1%)，既往飲酒28例(25.2%)。進展組中有糖尿病病史、再次PCI的比例高于非進展組，且年齡更大，隨訪時間更長，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但兩組在性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、高脂血癥史、服藥情況方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表1)。

表1 兩組NCCLs患者基線臨床資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups of NCCLs patients

2.2 兩組患者血漿Fib、TC、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C、TG水平比較 進展組血漿Fib、TC、LDL-C、non-HDL-C水平明顯高于非進展組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；血漿TG、HDL-C水平兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表2)。

表2 兩組NCCL患者血漿生化參數(shù)比較(±s)Tab.2 Comparison of biochemical parameters between NCCLs patients in two groups (±s)

表2 兩組NCCL患者血漿生化參數(shù)比較(±s)Tab.2 Comparison of biochemical parameters between NCCLs patients in two groups (±s)

Fib. 纖維蛋白原；TC. 總膽固醇；TG. 三酰甘油；LDL-C. 低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C. 高密度脂蛋白膽固醇；non-HDL-C.非高密度脂蛋白膽固醇

項目 進展組(n=99)非進展組(n=111) t P Fib(g/L) 2.89±0.43 2.73±0.45 2.624 0.009 TC(mmol/L) 3.40±0.80 3.20±0.64 1.987 0.048 TG(mmol/L) 1.57±0.81 1.43±0.73 1.251 0.212 LDL-C(mmol/L) 1.99±0.56 1.81±0.45 2.514 0.013 HDL-C(mmol/L) 1.00±0.22 1.00±0.20 0.053 0.958 non-HDL-C(mmol/L) 2.30±0.77 2.20±0.58 2.118 0.035

2.3 病變進展組中各亞組血清Fib、TC、TG、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C水平比較 血漿Fib、TG、LDL-C、non-HDL-C在輕、中、重度進展組中逐漸升高，而血漿HDL-C逐漸降低，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表3)。

表3 NCCL患者病變進展組各亞組生化參數(shù)比較(±s)Tab.3 Comparison of plasma biochemical parameters among subgroups in lesion progression group of NCCL patients (±s)

表3 NCCL患者病變進展組各亞組生化參數(shù)比較(±s)Tab.3 Comparison of plasma biochemical parameters among subgroups in lesion progression group of NCCL patients (±s)

Fib. 纖維蛋白原；TC. 總膽固醇；TG. 三酰甘油；LDL-C. 低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C. 高密度脂蛋白膽固醇；non-HDL-C.非高密度脂蛋白膽固醇

重度進展組(n=22)Fib(g/L) 2.85±0.35 2.87±0.47 3.01±0.48 TC(mmol/L) 3.36±0.61 3.49±0.78 3.48±0.96 TG(mmol/L) 1.47±0.60 1.55±0.90 1.80±1.00 LDL-C(mmol/L) 1.90±0.39 2.02±0.58 2.10±0.78 HDL-C(mmol/L) 1.04±0.22 1.02±0.25 0.90±0.15 non-HDL-C(mmol/L) 2.32±0.51 2.47±0.74 2.58±0.96項目 輕度進展組(n=42)中度進展組(n=35)

2.4 NCCLs 進展與病變血管支數(shù)、NCCLs狹窄程度、Fib及血脂成分的相關性分析 NCCLs進展與病變血管支數(shù)、NCCLs狹窄程度、Fib、TC、LDL-C、non-HDL-C呈正相關(P＜0.05，表4)。同時，F(xiàn)ib與TC、LDL-C、non-HDL-C、D-二聚體也呈正相關(P＜0.05，表5)。

表4 NCCLs進展與Fib及血脂成分的相關性分析Tab.4 Correlation analysis of NCCLs progression with Fib and blood lipid composition

表5 血漿Fib水平與血脂成分的相關性分析Tab.5 Correlation analysis of plasma Fib level and blood lipid composition

2.5 NCCLs進展與冠心病危險因素的二元logistic回歸分析 二元logistic回歸分析顯示，在評估NCCLs是否進展時，性別、年齡、糖尿病史可作為NCCLs進展的危險因素，其OR值分別為2.284、1.052、0.293(圖1)。

圖1 NCCLs進展危險因素的二元logistic回歸分析Fig.1 Binary logistic regression analysis of the risk factors for NCCLs progression

3 討 論

脂質假說已成為探討動脈粥樣硬化機制的焦點。然而，部分冠心病患者盡管接受了高強度的他汀類藥物降脂、穩(wěn)定斑塊治療，仍然會面臨冠心病復發(fā)的風險[14-15]，這可能與TG、富含TG的脂蛋白和(或)殘余膽固醇有關。此外，炎癥也解釋了其中一部分殘留的心血管風險[16]。

炎癥除了參與動脈粥樣硬化過程，還參與了血栓形成過程。炎癥與血栓形成相互作用，影響止血系統(tǒng)，可促進血液凝固。因此，止血系統(tǒng)中的許多物質(如血小板、凝血酶、Fib及纖維蛋白)均可加劇炎癥反應[17]。Fib是一種由肝臟產(chǎn)生的具有凝血和促炎雙重功能的因子。Fib及纖維蛋白沉積是組織損傷(由機械、感染或免疫紊亂等引起)的普遍特征，可通過多種細胞受體及機制與白細胞相互作用，從多個方面改變炎性細胞的功能[18-19]。高濃度Fib通過調節(jié)炎性細胞黏附和遷移介導炎癥反應，導致機體處于高凝狀態(tài)，促進平滑肌細胞增殖、遷移及局部內膜增生。隨著Fib水平的升高，患者動脈粥樣硬化程度逐漸加重，且易發(fā)生PCI術后冠狀動脈支架內再狹窄，心血管病死率也隨之升高[20]。

目前，隨著PCI技術的進一步成熟，支架內再狹窄的發(fā)生率已明顯降低，但NCCLs進展仍然嚴重影響著患者的生活質量。林苗等[21]的前瞻性研究結果顯示，多支血管病變的ST段抬高型心肌梗死患者直接行PCI成功開通梗死相關血管后，同期干預非梗死相關血管可改善患者心功能，且未增加圍術期并發(fā)癥及術后主要心血管不良事件的發(fā)生風險，進一步提示及時早期干預NCCLs可改善患者的遠期預后。然而，在NCCLs進展研究中，關于某些血脂成分與炎癥和血栓形成生物標志物的相關性研究較少，本研究有利于發(fā)現(xiàn)新的標志物，以更好地識別NCCLs的進展風險。有研究表明，體內Fib水平受性別、年齡、遺傳、血脂、吸煙、應激狀態(tài)等多種因素影響，且隨著年齡增長，F(xiàn)ib有逐漸上升的趨勢，合并吸煙、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、絕經(jīng)、情緒低落的人群Fib水平通常更高[22]。此外，血漿Fib水平升高還受Fib-455G/A和Fib-148C/T基因多態(tài)性、ACE基因的DD基因型影響[23-24]。

本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib及血脂成分中的TC、LDL-C、non-HDL-C與NCCLs進展呈正相關，且Fib與TC、LDL-C、non-HDL-C也呈正相關。但Fib及某些血脂成分在通過促炎信號通路加重心血管炎癥反應中是否相互串擾(如產(chǎn)生IL-1β)或相互獨立，仍有待進一步深入研究。

Gao等[25]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib與冠狀動脈狹窄程度呈正相關。本研究雖然發(fā)現(xiàn)Fib在NCCLs進展的各亞組中隨狹窄程度加重逐漸升高，但差異并無統(tǒng)計學意義，這可能與各亞組樣本量過少有關，因此，仍需大樣本試驗進一步探討Fib與NCCLs進展程度之間的相關性。

本研究分析了Fib與血脂成分之間的關聯(lián)，提示Fib在人群動脈粥樣硬化過程中具有潛在作用，并證實了部分影響NCCLs進展的危險因素，如性別、年齡、糖尿病史、隨訪時間。此外，本研究提出Fib與某些血脂成分在預測NCCLs進展時可能具有協(xié)同作用，增加了預測的準確性。

本研究結果提示Fib與影響NCCLs進展的多種因素存在關聯(lián)，為深入的機制研究奠定了基礎，但仍存在一些局限性：(1)這項研究為回顧性病例對照研究，無法全面收集一些臨床基線資料如D-二聚體、C反應蛋白，以及首次PCI術后患者是否完全戒煙、戒酒等。因此，在相關性研究中納入的可能影響NCCLs進展的因素有限，需要尋找更多因素以探討Fib在NCCLs進展中的作用和潛在機制以及它們與冠心病危險因素的關系。(2)隨著年齡的增長，F(xiàn)ib水平本身呈現(xiàn)增高的趨勢[26]，而進展組與非進展組間的年齡差異有統(tǒng)計學意義，因此無法控制年齡在Fib與NCCLs進展程度相關性研究中的影響，且本研究發(fā)現(xiàn)的性別可作為NCCLs進展的危險因素可能是由于符合納入研究的女性本身較少造成的。(3)判斷NCCLs進展程度具有主觀性，為同一患者前后兩次評估NCCLs進展程度的醫(yī)師可能不同，導致對NCCLs進展程度的分組造成偏差，可能高估或低估了進展程度。(4)研究并未得出Fib可作為NCCLs進展危險因素的結論，這可能是由于樣本量較小造成的，因此需要更大的樣本量對冠心病危險因素進行深入分析。

綜上所述，NCCLs進展是由多種心血管危險因素共同作用所致，性別、年齡、糖尿病史、隨訪時間均為不可忽略的因素，F(xiàn)ib及部分血脂異常與NCCLs進展密切相關，聯(lián)合Fib與某些血脂成分有助于綜合評估冠心病患者的NCCLs是否進展，并為基礎研究提供了新思路。