中國防癆協(xié)會
近年來,國內(nèi)外針對非活動性肺結(jié)核(inactive pulmonary tuberculosis)作為結(jié)核病發(fā)病高危人群開展了大量的研究[1-9],研究表明肺部有非活動性結(jié)核病灶影像的人群結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險高于影像正常者[2,7-14]。一些發(fā)達國家將非活動性肺結(jié)核列入結(jié)核病高危人群進行預(yù)防和治療管理[8]。我國沒有制定非活動性肺結(jié)核的診斷程序和標準,在結(jié)核病防治臨床診斷工作中,多將胸部影像學(xué)診斷為“陳舊性肺結(jié)核”視為非活動性肺結(jié)核的診斷。事實上,非活動性肺結(jié)核的診斷不僅僅依靠胸部影像學(xué)檢查特征,還需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等進行綜合診斷。同時,胸部影像學(xué)診斷除受檢查質(zhì)量影響外,還受醫(yī)生的診斷經(jīng)驗、診斷能力和診斷程序等多種因素的影響。為了提高對非活動性肺結(jié)核的認識,加強結(jié)核病發(fā)病高危人群的防治措施,中國防癆協(xié)會組織專家撰寫了《非活動性肺結(jié)核診斷及預(yù)防發(fā)病專家共識》(簡稱《共識》)。希望通過《共識》明確非活動性肺結(jié)核的定義,規(guī)范非活動性肺結(jié)核的診斷和鑒別診斷,制定預(yù)防非活動性肺結(jié)核發(fā)展成活動性肺結(jié)核的措施,促進我國結(jié)核病高危人群預(yù)防策略和疫苗研究的發(fā)展。
非活動性肺結(jié)核是指有相對穩(wěn)定的結(jié)核病相關(guān)胸部影像改變,既往有或無結(jié)核病病史,無肺結(jié)核相關(guān)臨床表現(xiàn),有結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染的證據(jù),結(jié)核病病原學(xué)檢測結(jié)果陰性,排除其他原因所致的肺部疾病[15]。
(一)結(jié)核病史:以下三類人群中任一類。
1.無明確結(jié)核病史,胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)相對穩(wěn)定的結(jié)核病相關(guān)影像改變者。
2.既往胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有相對穩(wěn)定的結(jié)核病相關(guān)胸部影像改變,未規(guī)范進行抗結(jié)核治療或未進行治療者。
3.有明確的肺結(jié)核診斷和治療史,經(jīng)規(guī)律抗結(jié)核治療完成療程,治療轉(zhuǎn)歸判斷為治愈或者完成療程的患者。
(二)臨床表現(xiàn):無咳嗽、咳痰、發(fā)熱、盜汗、胸痛、消瘦等肺結(jié)核可疑臨床表現(xiàn)。
(三)結(jié)核病病原學(xué)檢查:3份痰涂片抗酸染色顯微鏡檢查、分枝桿菌培養(yǎng)和核酸檢測結(jié)果均陰性。
(四)MTB感染檢查符合結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)的診斷標準之一。
1.在沒有BCG接種或非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculosis mycobacteria,NTM)干擾時,結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)皮膚試驗硬結(jié)平均直徑≥5 mm 視為已受到MTB感染。
2.在BCG接種地區(qū)或NTM感染地區(qū),PPD皮膚試驗硬結(jié)平均直徑≥10 mm視為MTB感染標準。
3.對HIV陽性或接受免疫抑制劑治療>1個月,以及與活動性肺結(jié)核患者有密切接觸的未接種BCG的≤5歲兒童PPD皮膚試驗硬結(jié)平均直徑≥5 mm 視為MTB感染。
4.重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗又稱新型結(jié)核菌素皮膚試驗(creation tuberculin skin test,C-TST)陽性即表明受到MTB感染。
5.γ-干擾素釋放試驗(interferon-γ release assays,IGRA)檢測陽性視為MTB感染。
(五)胸部影像學(xué)檢查:具有一個或多個非活動性肺結(jié)核影像學(xué)特征[14,16-22]。
1.肺部病灶影像特征:(1)鈣化病灶,結(jié)核病灶內(nèi)大部分或完全鈣化,病灶密度接近肋骨密度,邊緣銳利清晰。(2)纖維性病灶,呈局限性星芒狀、細條狀或粗條狀影等,邊緣清楚。(3)硬結(jié)性病灶,結(jié)節(jié)狀,形態(tài)不規(guī)則,密度較高,邊緣清楚,或伴鈣化。(4)凈化空洞,壁厚在3 mm以下的薄壁空洞,內(nèi)壁光滑,洞內(nèi)無內(nèi)容物,空洞周圍有多少不等的纖維性病灶。(5)肺硬變,病灶表現(xiàn)為邊界相對清楚的段性或大葉性軟組織密度影,密度高于肌肉組織,或伴鈣化,可見擴張支氣管或纖維空洞,無局限液化壞死區(qū),多數(shù)可見縱隔、氣管及肺門移位,其他部位可呈現(xiàn)纖維性及硬結(jié)性改變。
2.胸膜病灶影像特征:局限或廣泛胸膜增厚粘連,可伴有不同形態(tài)的鈣化。
3.淋巴結(jié)病灶影像特征:肺門及縱隔淋巴結(jié)完全鈣化或部分鈣化。
4.支氣管病灶影像特征:支氣管管腔狹窄、內(nèi)壁光滑,或伴黏膜鈣化,肺內(nèi)病灶完全吸收,纖維化或硬化改變。
非活動肺結(jié)核的診斷:需同時滿足非活動性肺結(jié)核的診斷依據(jù)中(一)至(四)項以及第(五)項中任意一條,排除其他肺部疾病。
近年來,國內(nèi)外開展了多項非活動性肺結(jié)核的研究,我國一項研究結(jié)果顯示,在我國農(nóng)村地區(qū)50~70歲LTBI者中,胸部影像學(xué)檢查具有非活動性肺結(jié)核病灶人群的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險是影像學(xué)檢查正常者的6.77倍[12]。在美國加利福尼亞的菲律賓移民中,影像學(xué)檢查異常者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險是正常者的3.8倍[13]。除此之外,非活動性肺結(jié)核發(fā)展為活動性肺結(jié)核的風(fēng)險因數(shù)主要有以下幾方面:
1.結(jié)核病病史:根據(jù)不同國家研究結(jié)果分析,非活動性肺結(jié)核患者的發(fā)病風(fēng)險,與既往結(jié)核病病史有關(guān)[8]。美國胸科協(xié)會和疾病預(yù)防控制中心指出,有既往病史并留下纖維化病灶者再發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險是影像正常人群的2~14倍[8]。2020年WHO發(fā)布的《結(jié)核病綜合指南:預(yù)防性治療》中提出:有既往結(jié)核病病史或者非活動性肺結(jié)核者有更高的發(fā)病風(fēng)險,應(yīng)該成為暴露后干預(yù)的目標人群[20]。
2.病變性質(zhì):不同的影像學(xué)表現(xiàn)特征代表了宿主對感染的不同反應(yīng),有研究報道,盡管有鈣化病灶者的結(jié)核病復(fù)發(fā)風(fēng)險較低,但當(dāng)鈣化病灶>1.5 cm2時發(fā)病風(fēng)險增加[5]。在日本京都府≥40歲男性中,纖維化病變者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險是影像學(xué)檢查正常男性的16倍,而同一年齡段的女性這一發(fā)病風(fēng)險則達到了24倍[14]。
3.機體免疫力和環(huán)境因素:非活動性肺結(jié)核發(fā)展成活動性肺結(jié)核的發(fā)病機理,包括內(nèi)源性復(fù)燃和外源性再感染。一方面,既往患者體內(nèi)的MTB殘存在肺部結(jié)核病灶中沒有完全清除,當(dāng)機體抵抗力下降,或發(fā)生影響免疫系統(tǒng)的疾病時,MTB可以在結(jié)核性肉芽腫內(nèi)持續(xù)復(fù)制發(fā)病,也叫內(nèi)源性復(fù)燃。另外,患者存在較高的再暴露和再感染風(fēng)險,如與傳染性肺結(jié)核患者密切接觸,容易再次感染,或者危險因素沒有改變,如通風(fēng)不良、擁擠等,都易造成新的感染發(fā)病,或叫外源性再感染發(fā)病。
我國一項研究顯示,針對僅占農(nóng)村全人口3%的有非活動性肺結(jié)核的中老年人群開展LTBI預(yù)防性治療,可能實現(xiàn)農(nóng)村社區(qū)總發(fā)病率整體下降30%[21]。國外既往針對纖維化病灶人群開展預(yù)防性治療的研究結(jié)果顯示,活動性肺結(jié)核復(fù)發(fā)人群占活動性結(jié)核病總負擔(dān)的1/3,對這部分人群開展預(yù)防性治療可降低其60%的發(fā)病風(fēng)險[22]。美國和加拿大等國家的LTBI管理指南提示有既往肺結(jié)核病史的肺部纖維化病灶人群作為MTB感染檢測和預(yù)防性治療的目標人群[8]。預(yù)防非活動肺結(jié)核發(fā)展成活動性肺結(jié)核的治療措施包括化學(xué)預(yù)防和免疫預(yù)防,需結(jié)合非活動性肺結(jié)核人群的具體情況進行選擇。
1.治療對象:符合非活動性肺結(jié)核診斷,既往未進行抗結(jié)核治療或者不規(guī)范抗結(jié)核治療者。
2.治療方案:非活動性肺結(jié)核預(yù)防性治療方案與其他人群LTBI預(yù)防性治療方案相同。在我國《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》推薦LTBI預(yù)防性治療方案包括:單用異煙肼、異煙肼聯(lián)合利福平、異煙肼聯(lián)合利福噴丁、單用利福平等方案(表1)[23]。
表1 化學(xué)預(yù)防性治療方案和藥物劑量a
WHO公布了全球10余項結(jié)核疫苗在進行研究,包括用于LTBI人群的免疫預(yù)防性疫苗研究[23]。在國家傳染病防治科技重大專項的支持下,我國研發(fā)了“注射用母牛分枝桿菌”,該制劑用母牛分枝桿菌培養(yǎng)后收集的菌體,經(jīng)高壓均質(zhì)、滅活后加入穩(wěn)定劑凍干制成,主要有效成份為母牛分枝桿菌菌體蛋白,經(jīng)藥效學(xué)試驗顯示,注射用母牛分枝桿菌具有免疫調(diào)節(jié)功能。大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究,該產(chǎn)品用于預(yù)防LTBI人群發(fā)生肺結(jié)核,具有安全性好、保護效果穩(wěn)定、療程短等優(yōu)勢。這是全球第一個用于LTBI免疫預(yù)防的生物制劑,也是WHO在“結(jié)核病研究與發(fā)展戰(zhàn)略”中推薦的唯一免疫制劑。非活動性肺結(jié)核發(fā)病主要基于體內(nèi)LTBI,為此,“注射用母牛分枝桿菌”用于非活動性肺結(jié)核的免疫預(yù)防具有一定的價值。
1.用量及用法:推薦每次給藥1瓶,用1.0 ml滅菌注射用水稀釋,搖勻后,臀部肌肉深部注射。間隔2周給藥1次,共給藥6次。
2.注意事項:(1)以下情況者慎用:家族或個人有驚厥、癲癇、腦病和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征病史者;有嚴重藥物過敏史者、過敏體質(zhì)者;有并發(fā)癥的糖尿病患者、有癥狀的艾滋病患者、惡性腫瘤患者;肝腎功能異常者、患血小板減少癥或凝血障礙者。(2)有發(fā)熱癥狀者,患急性病或處于慢性病急性發(fā)作期者應(yīng)暫緩給藥。(3)在溶解搖勻后使用。如有凝塊、異物、藥瓶有裂紋及超過有效期均不得使用。(4)注意肌肉注射的深度,注射過淺可能導(dǎo)致局部出現(xiàn)紅腫和硬結(jié)。不得進行皮內(nèi)注射、皮下注射或靜脈注射。(5)如果發(fā)生過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng),應(yīng)及時采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧ㄊ褂媚I上腺素等藥物。
強化非活動性肺結(jié)核診斷質(zhì)量,是減少和避免過診和誤診的重要保障。非活動性肺結(jié)核診斷質(zhì)量控制要求主要包括以下幾方面[25-27]:
(1)嚴格按照非活動性肺結(jié)核診斷依據(jù)的各項內(nèi)容進行診斷,各項檢查資料需要齊全,符合檢查質(zhì)量要求。
(2)對每個非活動性肺結(jié)核病例需要經(jīng)過病例診斷小組集體討論定診,并將討論結(jié)果詳細記錄在患者病案中。
(3)對于診斷為非活動性肺結(jié)核開展預(yù)防性治療的患者,需要按照預(yù)防性治療方案,采取治療管理措施,做好預(yù)防性治療工作。治療前做好鑒別診斷,除外其他肺部非結(jié)核疾病。對未開展預(yù)防性治療的患者,定期隨訪復(fù)查。
(4)將非活動性肺結(jié)核診斷質(zhì)量納入結(jié)核病綜合質(zhì)量控制考核內(nèi)容中,在日常結(jié)核病質(zhì)量控制督導(dǎo)檢查中進行核查。
非活動性肺結(jié)核是結(jié)核病發(fā)病的高危人群。為了加強我國結(jié)核病防治措施,需要將非活動性肺結(jié)核的診斷、預(yù)防性治療和管理納入國家結(jié)核病高危人群防控措施中,提高對非活動性肺結(jié)核的認識,加強人員培訓(xùn),規(guī)范非活動性肺結(jié)核檢查方法和診斷流程,提高非活動性肺結(jié)核診斷水平;逐步實施對非活動性肺結(jié)核患者的化學(xué)預(yù)防和免疫預(yù)防等干預(yù)措施,做好病例登記管理和治療效果評價;進一步分析非活動性肺結(jié)核對我國結(jié)核病疫情的影響,開展非活動性肺結(jié)核防控策略的研究,開展非活動性肺結(jié)核免疫預(yù)防研究,獲得更多的研究資料和證據(jù),為降低非活動性肺結(jié)核發(fā)病,促進我國終結(jié)結(jié)核病目標的實現(xiàn)。
執(zhí)筆者100710 北京,中國防癆協(xié)會(成詩明);100026 北京,中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心(周林);101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所(周新華)
參與討論與撰寫本共識的主要單位和專家(排名不分先后):中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心(趙雁林、周林、劉二勇);中國疾病預(yù)防控制中心傳染病所(萬康林);中國食品藥品檢定研究院(王國治、徐苗);中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所(金奇、高磊);中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所(馬艷);中國防癆協(xié)會(成詩明、鐘球);北京結(jié)核病控制研究所(賀曉新);首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所(周新華、唐神結(jié)、呂平欣、初乃恵、高微微、高孟秋、黃海榮);首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院(謝汝明);首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(申阿東);同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院(沙巍、史景云);江蘇省疾病預(yù)防控制中心(陸偉、竺麗梅);湖南省結(jié)核病防治所/湖南省胸科醫(yī)院(白麗瓊、姚其能、黃移生、譚云洪);寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院(王曉林);深圳市慢性病防治中心(余衛(wèi)業(yè)、譚衛(wèi)國、陸普選);大連市結(jié)核病醫(yī)院(路希維);清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院(林明貴);《中國防癆雜志》期刊社(范永德);黑龍江省疾病預(yù)防控制中心(于艷玲、孫彥波);沈陽市第十人民醫(yī)院/沈陽市胸科醫(yī)院(陳禹);江西省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所(鄭建剛);安徽省結(jié)核病防治研究所/安徽省胸科醫(yī)院(劉潔);四川省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所(何金戈)
指導(dǎo)專家屠德華 肖和平