胡煒燚 高衛(wèi)衛(wèi) 曾誼

作者單位：211132 江蘇 南京，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院 南京市第二醫(yī)院 南京市公共衛(wèi)生醫(yī)療中心 結(jié)核三科

機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia，OP)指以肺泡腔、肺泡管、呼吸性細(xì)支氣管及終末細(xì)支氣管腔被疏松的纖維結(jié)締組織充填為病理學(xué)特征的疾病[1]。繼發(fā)性機(jī)化性肺炎(secondary organizing pneumonia SOP)屬于病因明確的機(jī)化性肺炎，有別于隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia COP)，常見的致病因素有感染(細(xì)菌、病毒、支原體等)、結(jié)締組織疾病、藥物(胺碘酮、博來霉素等)、放射線、器官移植等[2]。感染繼發(fā)SOP臨床確診比較困難。結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis MTB)感染引起的SOP更鮮有報(bào)道。現(xiàn)將南京市第二醫(yī)院結(jié)核科收治的一例與MTB感染相關(guān)的SOP報(bào)道如下。

病例資料

患者男性，39歲，因“咳嗽、咳痰兩個(gè)月”于2019年5月10日入住我院結(jié)核科?；颊邇蓚€(gè)月前受涼后咳嗽，咳白色泡沫痰。予口服頭孢克肟抗感染治療一周，癥狀無緩解。2019年04月01日在外院呼吸內(nèi)科胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉后段實(shí)變，病灶周圍可見磨玻璃影(見圖1-2)。血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、呼吸道病原學(xué)抗體、隱球菌莢膜抗原、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、抗核抗體、自身免疫抗體均為陰性。結(jié)核感染T細(xì)胞試驗(yàn)：陽性。給予靜滴哌拉西林舒巴坦、莫西沙星抗感染，癥狀無緩解。2019年04月09日行支氣管鏡檢查：右肺上葉后段黏膜充血水腫，未見潰瘍、壞死物?？梢姲咨菽瓨臃置谖?，在該處收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)送檢。BALF細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)及抗酸桿菌涂片均為陰性。支氣管鏡活檢：肺間質(zhì)纖維組織增生伴炎細(xì)胞浸澗，局部見馬松小體，組織學(xué)傾向機(jī)化性肺炎(見圖3)。于2019年04月19日行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，組織病理學(xué)：右肺上葉組織肺間質(zhì)纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，肺泡和呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)可見肉芽組織構(gòu)成的松散栓子，未見腫瘤細(xì)胞，考慮OP(見圖4-5)。遂加用“潑尼松30mg/日”治療。2019年05月06日復(fù)查胸部CT：右肺上葉大片實(shí)變及磨玻璃影范圍較前增大，縱隔窗實(shí)變區(qū)密度均勻，未見明顯低密度壞死，可見支氣管充氣征(見圖6-9)，患者癥狀加重，咳嗽加劇，痰量增多，伴胸悶、氣喘、呼吸困難。血?dú)夥治觯篜H值 7.39，PaO271 mmHg，PaCO226 mmHg。2019年05月06日將肺穿刺活檢標(biāo)本重新進(jìn)行病理學(xué)復(fù)檢，特殊染色：抗酸染色陽性(一條/400倍視野)，GMS(-)，革蘭氏(-)(見圖10)。考慮MTB感染引起SOP可能性大，為進(jìn)一步診治，于2019年5月10日轉(zhuǎn)入我院結(jié)核科。入院后查痰涂片抗酸染色陰性。于2019年05月20日再次行支管鏡檢查：右肺上葉后段開口稍狹窄，黏膜充血水腫，無粟粒樣結(jié)節(jié)及潰瘍壞死，無干酪樣壞死物及肉芽增生，不考慮支氣管結(jié)核。灌洗液Gene-Xpert MTB/RIF 結(jié)核桿菌 陽性，利福平耐藥 陰性。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)室及病理學(xué)檢查結(jié)果，診斷明確為：繼發(fā)性肺結(jié)核、繼發(fā)性機(jī)化性肺炎(MTB感染引起SOP)。給予異煙肼(H，300mg/日)、利福平(R，600mg/日)、吡嗪酰胺(Z，1 500mg/日)、乙胺丁醇(E，750mg/日)抗結(jié)核及潑尼松40mg/日治療。經(jīng)抗結(jié)核藥物及糖皮質(zhì)激素治療后患者咳嗽、咳痰逐漸好轉(zhuǎn)，胸悶癥狀消失。2019年06月10日(治療1月后)復(fù)查CT示右上肺實(shí)變較前明顯吸收(見圖11-12)。2019年09月10日(治療4個(gè)月后)病灶進(jìn)一步吸收伴局部纖維條索形成(見圖13-14)。

圖1-2 胸部CT(2019年4月1日)右肺上葉后段肺實(shí)變伴病灶周圍磨玻璃影。

圖3 經(jīng)支氣管鏡肺穿刺活檢病理(2019年04月09日)右肺上葉組織可見肺間質(zhì)纖維組織增生伴淋巴、漿細(xì)胞浸潤，肺泡腔內(nèi)可見Masson 小體形成(箭頭)，未見腫瘤細(xì)胞。(×400倍)

圖4-5 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢組織病理學(xué)(2019年04月19日)右肺上葉組織肺間質(zhì)纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，肺泡和呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)可見肉芽組織構(gòu)成的松散栓子，未見腫瘤細(xì)胞。(×400倍)

圖6-9 胸部CT(2019年05月06日)右肺大片實(shí)變及磨玻璃影范圍較前增大，縱隔窗實(shí)變區(qū)密度均勻未見明顯低密度影，可見支氣管充氣征。

圖10 特殊染色×400抗酸染色(一個(gè)陽性桿菌)，GMS(-)，革蘭氏(-)。

圖11-12 胸部CT(2019年6月10日)右肺上葉后段實(shí)變范圍明顯縮小，伴上葉后段支氣管管壁增厚

圖13-14 胸部CT(2019年9月10日)右肺上葉后段病灶進(jìn)一步吸收，伴局部纖維條索形成

討 論

OP是一種病理概念，即肺泡腔、肺泡管和呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)的炎性滲出物機(jī)化，伴有纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞增生。肺泡內(nèi)的纖維灶稱為Masson小體，可伴有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤[2]。2002 年，美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸病學(xué)會提出了將OP分為COP和SOP。COP為不明原因的OP，SOP是有明確誘因的引起的OP，已發(fā)現(xiàn)SOP的病因有藥物、結(jié)締組織病(其中以肌炎和皮肌炎最常見)、腫瘤，腎移植等[2]。感染也是SOP的常見原因。國外研究相對較多的是病毒感染，如H1N1甲型流感病毒、B型流感病毒等。國內(nèi)報(bào)道的有鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、副流感嗜血菌、H1N1甲型流感病毒、白色念珠菌、煙曲霉菌、隱球菌等各種病原體[3-5]。MTB感染引起的SOP國內(nèi)、外僅有少數(shù)病例報(bào)道。檢索2000年1月至2019年12月的中外文獻(xiàn),僅收索到4篇7例MTB感染引起的SOP病例報(bào)道[6-9]。

OP是肺損傷后增殖修復(fù)的過程中某個(gè)特定時(shí)期的表現(xiàn)，并非某種疾病所特有，藥物、腫瘤等各種繼發(fā)因素均可產(chǎn)生OP的病理學(xué)改變[10]。本病例主要表現(xiàn)為右上葉后段進(jìn)行性發(fā)展的肺實(shí)變，2019年4月09日和2019年4月19日分別經(jīng)支氣管鏡肺穿刺和經(jīng)皮肺穿刺兩次活檢，取自病灶不同部位，均呈現(xiàn)OP的典型病理學(xué)特征，而未見肺結(jié)核常見的滲出、增殖、壞死性病變。說明病灶的病理以O(shè)P為主導(dǎo)。故可診斷為SOP。與以往的MTB相關(guān)性SOP的病例報(bào)道相符[6-9]。結(jié)核分枝桿菌感染引起SOP的研究較少，其詳細(xì)機(jī)制尚不完全清楚。根據(jù)已有對感染所致SOP的研究[11]推測，MTB感染后損傷肺泡上皮細(xì)胞，隨后觸發(fā)T淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的聚集、增殖及活化，導(dǎo)致各種炎性細(xì)胞因子的分泌，包括各種促纖維因子，最終引起纖維母細(xì)胞的活化增生，啟動纖維化的進(jìn)程。如能及早識別MTB感染并盡快抗結(jié)核干預(yù)，這個(gè)過程是可逆的。但如果不能早期識別，雖應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，亦無法扭轉(zhuǎn)其病理學(xué)進(jìn)程，最終可發(fā)展為肺纖維化，導(dǎo)致不可逆的肺功能受損。

總結(jié)本例及既往的7例文獻(xiàn)報(bào)道，MTB感染所致的SOP具有以下特點(diǎn)：1) 臨床癥狀：缺乏特異性，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶、發(fā)熱等非特異性癥狀，均缺乏午后低熱、咯血、盜汗等結(jié)核特征性的臨床表現(xiàn)。2) 影像學(xué)表現(xiàn)：均表現(xiàn)為局限性或兩下肺為主的肺實(shí)變伴病灶周圍的磨玻璃影和支氣管充氣征。與COP和常見的肺結(jié)核均有所不同。COP常見的影像學(xué)表現(xiàn)為兩肺多發(fā)的、多形態(tài)、游走性的實(shí)變影[12]。感染繼發(fā)的SOP，則因病原體感染灶的部位而相對固定，較少發(fā)生游走，表現(xiàn)為局灶性機(jī)化性肺炎(FOP)，與COP 和其他繼發(fā)的SOP有所區(qū)別[13]。同時(shí)所有報(bào)道都缺乏肺結(jié)核典型的樹芽征、干酪樣壞死、蟲蝕樣空洞等表現(xiàn)。肺結(jié)核干酪性肺炎也會表現(xiàn)為葉段分布的大片實(shí)變影，伴支氣管充氣征。發(fā)生于結(jié)核桿菌量多、毒力強(qiáng)時(shí)，以干酪樣壞死為主要病理改變，常發(fā)生現(xiàn)液化，經(jīng)排出后形成蟲蝕樣空洞。同時(shí)伴有滲出和增殖，故病灶密度不均，局部低密度影。而機(jī)化性肺炎密度相對均勻，無低密度區(qū)。3)實(shí)驗(yàn)室檢查：結(jié)核分枝桿菌的檢出率低。本例病人初期反復(fù)進(jìn)行痰及灌洗液的涂片和結(jié)核分枝桿菌DNA檢測均為陰性。將肺活檢標(biāo)本反復(fù)進(jìn)行特殊染色，經(jīng)過經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科專家多次仔細(xì)查找，僅找到了1條抗酸桿菌，證實(shí)了肺結(jié)核診斷?？偨Y(jié)既往文獻(xiàn)報(bào)道的7例病人，僅有1例痰涂片陽性。其病原學(xué)依據(jù)均為經(jīng)過肺活檢病理抗酸染色陽性或灌洗液的PCR及灌洗液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，得以確診。說明MTB感染引起的SOP，肺結(jié)核的特征性不強(qiáng)，其結(jié)核分枝桿菌負(fù)載量低和毒力相對較低，使得診斷更為困難。

治療上主要有兩方面。第一，抗結(jié)核治療：對于SOP的治療方案首要的是針對原發(fā)病的治療。MTB感染引起的SOP必然是使用敏感的抗結(jié)核藥物。第二，糖皮質(zhì)激素的使用。糖皮質(zhì)激素是一把雙刃劍，它是治療OP，尤其是COP的首選藥物。對COP有效率可達(dá)90.7%[14]。同時(shí)激素引起全身代謝紊亂而影響機(jī)體的免疫功能。促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌代謝和繁殖，從而導(dǎo)致結(jié)核病變廣泛、進(jìn)展。對于MTB繼發(fā)SOP單純的使用糖皮質(zhì)激素會加重肺結(jié)核原發(fā)病的進(jìn)展，必須在有效的抗結(jié)核治療的前提下進(jìn)行激素的治療。該患者初期使用僅使用糖皮質(zhì)激素療效不佳的原因就是沒有針對結(jié)核分枝桿菌這一原發(fā)因素進(jìn)行治療，反而促進(jìn)了疾病的進(jìn)展。

總之，MTB感染后SOP的診斷主要依靠病原學(xué)、影像學(xué)特點(diǎn)、排除其他已知原因(如結(jié)締組織疾病、腫瘤、藥物、器官移植等)、且病理學(xué)具有OP的特征。雖然肺結(jié)核引起的SOP較為少見，但必須保持警惕。在病理明確OP后將MTB感染作為一個(gè)必須排除的誘發(fā)因素。必要時(shí)進(jìn)行反復(fù)的支氣管鏡灌洗及肺穿刺活檢。否則在沒有有效的抗結(jié)核治療下使用糖皮質(zhì)激素會促使病情的加重，貽誤病情。早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)是治療成功的關(guān)鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。