李佳鑫，王 冰，于 淼,3,4*

1.哈爾濱商業(yè)大學 藥物工程技術(shù)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076

2.哈爾濱商業(yè)大學食品工程學院，黑龍江 哈爾濱 150076

3.國家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076

4.黑龍江省腫瘤預(yù)防與抗腫瘤藥物研究重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150076

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，我國新發(fā)癌癥人數(shù)和癌癥死亡人數(shù)均居世界首位[1]。癌癥對我國居民的身體健康造成嚴重威脅，且發(fā)展形勢非常嚴峻。我國中醫(yī)藥發(fā)展有著數(shù)千年的歷史，底蘊十分豐富。中藥具有多靶點、多通路、毒副作用小等優(yōu)勢，將現(xiàn)代科技闡明的作用機制與傳統(tǒng)有效的中醫(yī)治則緊密結(jié)合是未來中醫(yī)藥走向世界的必經(jīng)之路。

中醫(yī)認為，邪之所湊，其氣必虛[2]。腫瘤是一種全身性疾病的局部體現(xiàn)，其病因可歸納為內(nèi)因、外因2個方面。正氣虛弱時抵御外界致癌因子能力不足，易受邪氣內(nèi)侵，機體的穩(wěn)定和平衡就遭到了破壞，致癌因子誘發(fā)腫瘤形成，并使腫瘤發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移等惡性生物學行為?！夺t(yī)宗必讀》提出“積之成者，正氣不足而邪氣后踞之”，表明惡性腫瘤的基本病機為“正虛”與“邪毒”2個方面不斷斗爭的過程[3]。張靖等[4]從中醫(yī)角度認為邪毒積于體內(nèi)是腫瘤根本，以攻邪治療為主，才能消除癌毒。牛雪姣等[5]提倡以扶正固本作為治療腫瘤的根本大法，認為自擬扶正固本方能有效地抑制體外結(jié)腸癌LOVO細胞的增殖。另有中醫(yī)學者認為抗腫瘤應(yīng)該“扶正”與“祛邪”兼顧，才能夠更好地平衡機體內(nèi)環(huán)境，劉素彤等[6]研究發(fā)現(xiàn)扶正祛邪方能提高肺癌患者的無進展生存期。方志紅等[7]通過對扶正祛邪方的機制研究，提出扶正祛邪方能誘導肺癌A549細胞凋亡。因此，“扶正祛邪”治則的合理運用必將依托于中藥抗腫瘤作用機制的深入研究。本文從“扶正”和“祛邪”的角度出發(fā)，根據(jù)中藥主要藥效成分及抗腫瘤作用機制，探討中藥“扶正”和“祛邪”與抗腫瘤作用機制的關(guān)系，以期為臨床中藥抗腫瘤的治療提供理論依據(jù)。

1 “扶正”中藥抗腫瘤作用機制

《腫瘤鑒證備要》中指出：“祖國醫(yī)學認為腫瘤的形成是正氣虛虧，臟腑功能失調(diào)而致氣血瘀滯、痰積毒郁、熱毒蘊結(jié)，進而形成腫塊”。治療要從源頭入手，扶正培本，只有機體正氣充盈，才能提高機體抵御外邪的能力，調(diào)節(jié)人體失調(diào)的內(nèi)環(huán)境。

1.1 激活免疫細胞

免疫細胞是機體中發(fā)揮免疫監(jiān)視作用的重要的細胞，主要包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞（dendritic cells，DC）[8]。

黃芪是豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.var.mongholicus(Bge.) Hsiao或膜莢黃芪A.membranaceus(Fisch.) Bge.的干燥根，被譽為“補氣之長”。黃芪多糖能通過激活M1型巨噬細胞和T細胞在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤殺傷功能來改善免疫抑制[9]。此外，黃芪多糖可促進白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-12和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的分泌，并降低血清中IL-10水平，這些研究表明黃芪多糖是通過提高機體免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤作用的[10]。

姜黃Curcuma longaL.，俗稱“印度黃金”，既是藥材又是香料，咖喱粉由姜黃和其他幾種香料混合制成。姜黃提取物姜黃素可調(diào)節(jié)多種免疫細胞的活化和炎癥因子的表達，是一種潛在的免疫調(diào)節(jié)劑。Hayakawa等[11]研究表明姜黃素通過恢復(fù)癌細胞和免疫細胞中靶向活化信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的DC細胞和T細胞刺激活性，增強腫瘤抗原特異性T細胞的誘導作用。Kuo等[12]在體外實驗中證明姜黃素聯(lián)合白藜蘆醇能激活CD3+T細胞和F4/80+巨噬細胞，抑制結(jié)腸癌CT26細胞的生長。

靈芝Ganoderma lucidum(Lesyss ex Fr.) Karst.屬于靈芝科植物，具有抗腫瘤、抗微生物、抗病毒和抗衰老的作用。其中三萜類化合物是靈芝的典型化學成分，抗癌作用顯著。Zhang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝提取物蛋白多糖具有抗腫瘤活性，腫瘤小鼠經(jīng)過治療后，出現(xiàn)骨髓巨噬細胞以及脾臟B淋巴細胞被大量激活的現(xiàn)象，并伴隨著免疫球蛋白的大量生成。靈芝多糖還能調(diào)節(jié)血清免疫細胞因子的表達水平，提高了抗腫瘤免疫刺激活性[14]。

半夏Pinellia ternate(Thunb.) Berit.是天南星科半夏屬植物，含有半夏蛋白、半夏多糖、半夏生物堿等多種抗腫瘤成分[15]。Wang等[16]實驗證明半夏多糖抑制宮頸癌的生長，激活DC細胞，從而調(diào)節(jié)CD4+和CD8+的表達。半夏多糖對DC細胞的影響是通過抑制細胞激酶信號-1抑制劑（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）以及下游通路酪氨酸蛋白激酶2（Janus kinases 2，JAK2）-STAT1/STAT4/ STAT5實現(xiàn)的。

1.2 促進細胞因子水平升高

細胞因子是介導細胞與細胞間通訊的可溶性蛋白質(zhì)。臨床研究發(fā)現(xiàn)促炎細胞因子具有顯著的抗腫瘤活性，特別是IL-2、IL-7和IL-15等，體外培養(yǎng)已經(jīng)被用來增強T細胞的活性[17]，此類研究為細胞因子的臨床應(yīng)用開辟了一條新徑。

人參多糖是人參Panax ginsengC.A.Mey.所含有的生物活性物質(zhì)，是一種葡聚糖，主要由人參中的果膠與中性糖組成，而發(fā)揮藥效的主要是人參果膠。Lee等[18]用人參多糖刺激鼠腹腔巨噬細胞，免疫印跡法結(jié)果顯示IL-6、IL-12以及TNF-α的表達水平增強，研究發(fā)現(xiàn)人參多糖產(chǎn)生很強的免疫增強活性，通過活化自然殺傷細胞等免疫相關(guān)細胞預(yù)防癌癥的進展及轉(zhuǎn)移。另有研究顯示，人參多糖能作用于骨髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、免疫因子以及T細胞，進而增強患非小細胞型感染肺癌患者的免疫功能，降低化療治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)[19]。

我國魯歧與富力博士對人參皂苷Rg3進行了制備工藝的提升，人參皂苷Rg3單體的提取質(zhì)量分數(shù)達95%，還研制了參一膠囊新型抗癌藥物[20]。研究表明人參皂苷Rg3對NK細胞、吞噬細胞、IL-2因子都有明顯提高，進一步研究其可成為高效免疫促進劑。同時，臨床試驗表明參一膠囊能促進T淋巴細胞增殖，提高非小細胞肺癌患者的化療效果，明顯改善化療后氣虛的臨床癥狀[21]。魏均嫻等[22]開發(fā)了新型的人參皂苷Rg3脂質(zhì)體系統(tǒng)，其通過激活免疫微環(huán)境，促進T細胞免疫應(yīng)答，并隨著CD8+的增加，顯著延長荷瘤小鼠和大鼠的生存期，表明人參皂苷Rg3是一種較好的藥物傳遞脂質(zhì)體，與載藥的抗癌藥物具有協(xié)同作用。Zhu等[23]發(fā)現(xiàn)人參皂苷促進了環(huán)磷酰胺對小鼠的治療作用，其表現(xiàn)為γ干擾素（interferon-γ，INF-γ）、IL-17、IL-2和IL-6增加，從而促進了小鼠的抗腫瘤免疫作用。

扶正培本法可以提高機體免疫，防止癌細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，改善生存品質(zhì)。人參、黃芪等多種中藥可通過激活免疫細胞活性，促進細胞因子水平等機制發(fā)揮補正氣之虛虧，抑制腫瘤生長的作用，見表1。

表1 “扶正”類中藥及有效成分抗腫瘤作用機制Table 1 Antitumor mechanism of “Fuzheng” traditional Chinese medicine and their active ingredients

2 “祛邪”中藥抗腫瘤作用機制

“祛邪”中藥包括清熱解毒、溫陽散結(jié)、化痰、化瘀、攻毒等藥物，此類藥物多含有抑制腫瘤細胞代謝、合成、分裂作用的有效成分，能直接殺死腫瘤細胞，抑制癌癥進展。

2.1 抑制腫瘤細胞增殖及促進凋亡作用

藍果樹科喜樹屬植物喜樹Camptotheca acuminataDecne.臨床常用于治療胃癌、腸癌、肝癌、乳腺癌、急性白血病等，江西《中草藥學》記載喜樹有治癌、消結(jié)之效，對熱毒內(nèi)盛、血瘀痰積者有很好的治療效果。大量的動物體內(nèi)、外實驗都表明，該植物中提取物喜樹堿抗腫瘤活性比較強。Liu等[24]證明喜樹堿作用于非小細胞肺癌后，細胞周期蛋白（cyclin A2），細胞周期蛋白依賴性激酶2（cyclindependent kinase 2，CDK2）水平升高，cyclin D、cyclin E水平降低，誘導細胞周期阻滯。

黃連Coptis chinensisFranch.（味連）、三角葉黃連C.deltoideaC.Y.Cheng et Hsiao（雅連）或云連C.teetaWall.（云連）在《本草綱目》中被列為上品，是一種常用中藥，《外臺秘要》指出黃連、黃芩、黃柏、梔子用水煎后能夠有效抗腫瘤。Yu等[25]通過動物實驗證實黃連提取物表小檗堿通過抑癌基因p53/Bax的途徑顯著減輕人胃癌MKN-45細胞異種移植的小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。Wang等[26]指出小檗堿能夠?qū)ξ赴┘毎攴至雅c生長形成阻礙，主要是通過對STAT3的磷酸化與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號的激活進行抑制，進而誘導細胞自發(fā)凋亡。

郁金香屬TulipaL.、秋水仙屬ColchicumL.等百合科植物鱗莖中含有大量的秋水仙堿，消炎、鎮(zhèn)痛、祛腫效果極佳，是一種古老的抗炎藥物，臨床上是治療痛風的有效藥物[27]。Zhang等[28]研究表明秋水仙堿對人胃癌NCI-N87細胞磷脂酰肌醇3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的磷酸化有抑制作用，而PI3K、Akt和mTOR的表達未受影響。這些結(jié)果提示秋水仙堿可能通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導半胱天冬酶-3（Caspase-3）介導的NCI-N87細胞凋亡。關(guān)芳等[29]研究發(fā)現(xiàn)秋水仙堿結(jié)合在β微管蛋白上導致原本的直型構(gòu)象彎曲，秋水仙堿和α微管蛋白形成了空間位阻，抑制微管蛋白的聚合，使腫瘤細胞不能進行有絲分裂。然而秋水仙堿毒性較大，需要限制使用劑量，臨床上的運用存在較大的限制。

黃芩Scutellaria baicalensisGeorgi可用來治療炎癥、感染和抗腫瘤等。黃芩中的黃酮類成分黃芩苷是其主要的抗腫瘤活性成分。黃芩苷抑制細胞增殖，將細胞周期阻滯于G0/G1期，并通過Caspase-3/7信號通路的激活誘導細胞死亡起到治療白血病的作用[30]。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠?qū)aspase-9、8、3激活，進而降低B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因的表達水平，顯著降低了人乳腺癌MDA-MB-231細胞的轉(zhuǎn)移和生長。

中醫(yī)學認為，邪氣內(nèi)聚不解，日久可致氣滯、痰凝、血瘀而形成腫瘤，因而祛除病邪在腫瘤的治療過程中占有重要地位。復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院臨床應(yīng)用清胰化積湯（半枝蓮30 g、白花蛇舌草30 g、蛇六谷15 g、太子參10 g、白術(shù)10 g、薏苡仁10 g、絞股藍30 g、白蔻仁5 g）治療胰腺癌，加大半枝蓮劑量至90 g，患者情況好轉(zhuǎn)。患者初診時腫瘤標志物糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）為357 U/mL，至2013年6月復(fù)查CA199為121 U/mL，影像學檢查提示病情穩(wěn)定[32]?！侗静菥V目拾遺》中記載半枝蓮性寒、消癰，治濕郁水腫，其含有的二萜類成分是殺死腫瘤細胞的主要活性成分，臨床聯(lián)合西醫(yī)手段治療腸癌、肝癌、子宮癌等效果頗佳。因此，我國傳統(tǒng)中藥及其復(fù)方可以消除病邪，達到抗腫瘤的目的。

2.2 抑制腫瘤細胞血管的生成

臨床上丹參、莪術(shù)、薏仁、黃芪配伍而成的注射液，能夠抑制血管內(nèi)皮因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的形成，從而降低腫瘤血管的生成[33]。Peng等[34]報道健脾解毒湯通過抑制mTOR/低氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）/VEGF信號通路，下調(diào)血管標記物CD 34和VEGF的表達水平，有效抑制人肝癌HCT116細胞的遷移、侵襲和血管生成。

苦丁香Mirabilis jalapaL.又名甜瓜蒂，是葫蘆科植物的果梗，對多種肝炎和肝癌有治療效果?？喽∠阒刑崛〉娜祁惢衔铮軌虼龠M損傷的肝細胞自我修復(fù)，恢復(fù)肝功能。Sinha等[35]發(fā)現(xiàn)葫蘆素B能使CD31表達減少，通過下調(diào)VEGF/局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）/基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP-9）信號通路抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素E能阻斷內(nèi)皮細胞中VEGF受體VEGFR2并抑制下游蛋白激酶，在治療血管發(fā)生相關(guān)的疾病方面具有潛在的應(yīng)用前景[36]。

植物界被譽為“黃酮之王”的長壽藤Ampelopsis grossedentataW.T.Wan，因含有豐富的黃酮類化合物而得名。長壽藤中的類黃酮成分楊梅素，目前已被證明具有顯著的抗癌活性。Zhou等[37]表明楊梅素可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞的遷移，影響微血管的發(fā)育和血管網(wǎng)絡(luò)的形成。此外，酶聯(lián)免疫吸附實驗結(jié)果表明楊梅素在體內(nèi)和體外都能降低VEGF的水平。因此，楊梅素可作為抗腫瘤血管生成的化學預(yù)防劑。

任何惡性腫瘤的發(fā)展都是一個漫長的過程，而血管的生成對腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和增殖起著至關(guān)重要的作用。如果腫瘤細胞沒有大量的血管提供營養(yǎng)支持，腫瘤將長期處于微小狀態(tài)很難惡化。因此，抑制血管生成可作為抗腫瘤研究方面的一個重要靶點。

2.3 誘導腫瘤細胞分化

腫瘤細胞的發(fā)生主要是由于分化與增殖的平衡被打破，導致細胞逐漸分化形成成熟的腫瘤細胞。目前誘導分化是腫瘤治療的一個新方法，傳統(tǒng)的抗腫瘤手段大多從直接消滅腫瘤細胞入手，而誘導分化治療可以誘導細胞重新分化成健康細胞。與化學方法相比，許多中藥也可誘導腫瘤細胞分化，而且不良反應(yīng)極其微小，如丹參酮、人參皂苷、雄黃等。

樟目樟科樟屬植物肉桂Cinnamomum cassiaPresl提取物肉桂醛能抑制腫瘤的發(fā)生，抗誘變和抗輻射。Ma等[38]表明肉桂醛通過介導環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/同源基因家族成員A（ras homolog gene family member A，RHOA）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號軸誘導人食管鱗癌Kyse 30和TE-13細胞分化，抑制細胞增殖和遷移。

大黃酸是從大黃Rheum palmatumL.、黃地榆Polygonum cuspidatumSieb.et Zucc.、何首烏Fallopia multiflora(Thunb.) Harald.等中草藥中提取的蒽醌類化合物。Heo等[39]發(fā)現(xiàn)大黃酸通過誘導急性早幼粒細胞形態(tài)學改變、分化標志物CD11b和CD14的表達、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生以及趨化因子受體CCR1和CCR2的表達，增強全反式維甲酸誘導的人白血病NB4細胞巨噬細胞分化，誘導急性早幼粒細胞分化，對急慢性白血病治療具有巨大的潛力。

紫草（紫草科植物新疆紫草Arnebia euchroma(Royle) Johnst.、紫草Lithospermum erythrorhizonSieb.et Zucc.或內(nèi)蒙紫草Arnebia guttataBunge.）為多年生的草本科植物，性寒，味甘，具有清熱解毒涼血、祛疹之效，主要的活性成分是紫草素。紫草素作為一種誘導分化劑，其機制涉及核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 p45-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant responsive element，ARE）通路，調(diào)節(jié)細胞間氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而促進分化[40]。

刺山柑Capparis spinosaL.又名野西瓜、老鼠瓜，在我國新疆地區(qū)作為治療風濕病的常用藥。近年研究發(fā)現(xiàn)，刺山柑中的多糖類成分經(jīng)過硒化，能更好地發(fā)揮藥理作用，有機態(tài)的硒也能很好地被人體吸收。曹月[41]研究發(fā)現(xiàn)，野西瓜硒多糖能將人肝癌HepG2細胞阻滯在G2/M期。野西瓜硒多糖也能通過線粒體凋亡途徑誘導人乳腺癌MCF-7細胞凋亡[42]。

過去數(shù)10年的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)黃芩、黃連、喜樹、秋水仙等中藥可以通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞分化、抑制血管生成、誘導分化等機制起到抗腫瘤的作用，見表2。

表2 “祛邪”類中藥及有效成分抗腫瘤作用機制Table 2 Antitumor mechanism of “Quxie” traditional Chinese medicine and their active ingredients

3 結(jié)語及展望

在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，正氣與邪氣的相互消長作用是“扶正祛邪”治則的基礎(chǔ)。中藥對機體有著扶正固本的作用，能夠有效調(diào)節(jié)人體的自我免疫功能，避免外邪的肆意入侵，進而抵抗腫瘤細胞對機體的侵襲。其機制可能包括提高T、B淋巴細胞、NB細胞、巨噬細胞的活性水平，以及作用于在抑癌過程中起到直接或間接作用的IL-2、IL-12或TNF-α等細胞因子。同時，中藥的“祛邪”功效在一定程度上，能夠有效抑制腫瘤細胞的自我增殖與發(fā)育，作用的主要機制為抑制腫瘤細胞增長、誘導腫瘤細胞凋亡、誘導腫瘤細胞分化和抗腫瘤血管生成等。

我國中醫(yī)藥有數(shù)千年的歷史，對“扶正祛邪”治則的運用十分靈活。目前，多種“扶正類”和“祛邪類”中藥已被證實有直接或間接的抗腫瘤作用，臨床上還可通過配伍產(chǎn)生協(xié)同作用，提高臨床療效，降低毒副作用。如百合和折耳根配伍，能清熱解毒、潤肺消癰，對肺癌、胃癌、白血病等惡性腫瘤癥屬熱毒郁結(jié)者效果頗佳；山茱萸和白芍組成藥對，能抗炎、提高免疫、抗腫瘤；靈芝和三七共湊，有補氣益血、活血消瘀散結(jié)之功效，臨床上常用于治療食道癌、肝癌、慢粒白血病等氣虛血瘀或正虛邪實者?，F(xiàn)代醫(yī)者通過藥物作用機制研究對“扶正祛邪”治則有了更深刻的了解，進一步闡明中醫(yī)治則在臨床上指導腫瘤治療的根本依據(jù)。

目前，我國中藥抗腫瘤研究取得了較大進展，但中藥抗腫瘤作用機制的研究與臨床中醫(yī)理論的融合尚有欠缺，且相關(guān)的作用靶點及通路不能夠清晰闡述，影響臨床施治用藥。因此，仍需開展多學科、多途徑、多指標的綜合研究，形成醫(yī)藥結(jié)合協(xié)同創(chuàng)新共同體。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突