張 偉，顧 寧

(南京市中醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210006)

不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina pectoris, UA)是急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome, ACS)較為常見(jiàn)的類(lèi)型，因其具有高度潛在風(fēng)險(xiǎn)、極易向急性心肌梗死轉(zhuǎn)化而日益受到臨床醫(yī)師的重視，UA在我國(guó)的發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)[1]。冠心Ⅴ號(hào)是江蘇省名中醫(yī)顧寧教授創(chuàng)制，主要治療冠心病氣陰虧虛夾瘀證[2]。為評(píng)估冠心Ⅴ號(hào)聯(lián)合中醫(yī)外治法對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛氣陰虧虛夾瘀證的治療效果，及其與西藥聯(lián)合應(yīng)用能否發(fā)揮協(xié)同增效作用，本研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用近年新的檢測(cè)方法、檢測(cè)指標(biāo)，觀察冠心Ⅴ號(hào)聯(lián)合耳穴壓豆對(duì)本病患者超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)、白細(xì)胞介素6(Interleukin-6, IL-6)及血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Serum lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)以及中醫(yī)證候、心功能等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1-12月在南京市中醫(yī)院心內(nèi)科治療的UA患者，共90 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各45例。治療組：男25 例，女20例；平均年齡(68.7±11.8)歲；平均病程(6.9±3.6)年；合并高血壓39例，糖尿病12 例，高脂血癥30 例。對(duì)照組：男24 例，女21 例；平均年齡(68.2±12.1)歲；平均病程(6.6±3.7)年；合并高血壓40例，糖尿病11 例，高脂血癥29例。兩組患者在性別、年齡、合并疾病等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。患者及家屬對(duì)治療方案知情，并簽署知情同意書(shū)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[3]中的不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定，氣陰虧虛夾瘀證包括主癥和次癥。主癥：胸痛胸悶。次癥：心悸，氣短懶言，頭暈，面色少華或蒼白，神疲乏力，心煩少寐，舌質(zhì)淡紫或有裂隙，有瘀點(diǎn)瘀斑，苔少或無(wú)，脈細(xì)澀或濡細(xì)或三五不調(diào)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述西醫(yī)、中醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死；非冠脈原因引起的心絞痛；重度心律失常；合并未控制的高血壓(血壓≥180 mmHg/100 mmHg)；心功能Ⅲ級(jí)以上；合并肺功能不全，肝腎功能不全；惡性腫瘤；全身感染性疾?。簧窠?jīng)及精神病患者；造血系統(tǒng)原發(fā)性疾??；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)本研究中的藥物過(guò)敏者；參加其他臨床藥物試驗(yàn)者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：口服單硝酸異山梨酯緩釋片(規(guī)格40 mg/片)1片/d、阿托伐他汀鈣片(規(guī)格10 mg/片)每晚1片、阿司匹林腸溶片(規(guī)格100 mg/片)1片/d或硫酸氫氯吡格雷(規(guī)格75 mg/片)1片/d。如若患者合并高血壓病，血壓≥160 mmHg/90 mmHg給予纈沙坦氨氯地平片(規(guī)格 纈沙坦80 mg/片、氨氯地平5 mg/片)各1片/d；血壓<160 mmHg/90 mmHg予纈沙坦1片/d。若合并糖尿病，請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診，共同擬定個(gè)體化降糖方案。

1.2.2 治療組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用冠心Ⅴ號(hào)方(組成：黨參20 g，麥冬、赤芍、生地黃各10 g，丹參15 g，制五味子5 g)每日1劑，水煎早晚分服。耳穴壓豆：取單側(cè)耳穴，包括心、腎、神門(mén)、交感、皮質(zhì)下穴，使用醫(yī)用酒精消毒耳部，將王不留行籽用1 cm×1 cm的膠布?jí)涸谘ㄎ惶?，每穴按?0次，每天按壓3次，3次/周。兩組療程均為8周。

1.3 觀察指標(biāo) 血脂指標(biāo)：治療前、治療第8周檢測(cè)患者血總膽固醇(Total cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein，LDL-C)、脂蛋白a[Lipoprotein a，Lp(a)]。血清生物標(biāo)志物：治療前與治療第8周檢測(cè)hs-CRP、Hcy、IL-6水平、血清Lp-PLA2。心功能：采用心臟彩超檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(Left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)、左心室收縮末內(nèi)徑(Left ventricular end systolic diameter，LVESD)、心輸出量(Cardiac output，CO)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 心絞痛療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[5]擬定。所有患者于入組當(dāng)天及治療8周后各記錄1 次心絞痛癥狀情況，包括發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間、疼痛程度等。在同等勞累程度下心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸甘油用量降低>80%，即顯效；降低程度50%～80%，即有效；降低程度<50%，即無(wú)效；心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、程度，以及藥物用量均增加，即加重。中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定，包括癥狀(胸痛、胸悶氣短、心悸不寧)計(jì)分、舌苔脈象計(jì)分兩部分；根據(jù)中醫(yī)證候積分變化評(píng)定治療情況，療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%，顯效為療效指數(shù)>70%、有效為療效指數(shù)30%～70%、無(wú)效為療效指數(shù)<30%、加重為療效指數(shù)>10%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平比較 治療后，兩組TC、LDL-C、Lp(a)水平均較治療前降低，且治療組TG、LDL-C均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血脂水平比較

2.2 兩組患者治療前后血清生物標(biāo)志物比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組患者血清生物標(biāo)志物(包括hs-CRP、Hcy、IL-6、Lp-PLA2)各項(xiàng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。療程結(jié)束后對(duì)兩組患者的hs-CRP、Hcy、IL-6、Lp-PLA2水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示各項(xiàng)指標(biāo)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后在組間比較中，治療組患者的hs-CRP、IL-6、Lp-PLA2水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后血清生物標(biāo)志物比較

2.3 兩組患者治療前后心功能比較 見(jiàn)表3。治療前，兩組患者心功能(包括左室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末內(nèi)徑、左心室收縮末內(nèi)徑、心輸出量)各項(xiàng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組患者心功能中的LVEF、CO水平均增高，而心功能中的LVEDD、LVESD水平均降低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療后，治療組患者心功能的LVEF、CO水平均高于對(duì)照組，而治療組患者心功能的LVEDD、LVESD水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后心功能比較

2.4 兩組患者心絞痛療效比較 治療組心絞痛的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組均未出現(xiàn)加重病例，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者心絞痛療效比較[例(%)]

2.5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 兩組均無(wú)加重病例發(fā)生，治療組中醫(yī)證候的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組均未出現(xiàn)加重病例，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，對(duì)照組共發(fā)生2例不良反應(yīng)，1例出現(xiàn)腹瀉，1例出現(xiàn)皮疹；治療組共出現(xiàn)1例不良反應(yīng)為惡心嘔吐?；颊卟涣挤磻?yīng)均較輕微，未采取特殊處理措施，未導(dǎo)致中途停藥或退出，均自行緩解。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%高于治療組的2.22%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

冠心病心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹”“胸痹心痛病”等范疇，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛、陰虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀最為常見(jiàn)[6]。顧寧教授創(chuàng)制的冠心Ⅴ號(hào)，方中重用黨參為君，取其益氣生津、補(bǔ)中健脾之力；麥冬養(yǎng)心除煩、滋陰潤(rùn)燥，五味子收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心，兩者共為臣藥；上三藥合用，集補(bǔ)益、涼潤(rùn)、收斂之功效，以養(yǎng)心體。冠心Ⅴ號(hào)方中赤芍、丹參、生地均入血分，赤芍活血涼血、丹參養(yǎng)血活血、生地養(yǎng)陰涼血，三藥合用，以養(yǎng)心血。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，在西醫(yī)規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上，冠心Ⅴ號(hào)可顯著改善心絞痛程度，減少硝酸甘油用量，改善24 h動(dòng)態(tài)心電圖心肌缺血總負(fù)荷及心率變異性，并且在調(diào)節(jié)血脂方面也有優(yōu)勢(shì)[7-8]。此外，冠心Ⅴ號(hào)通過(guò)降低急性心肌梗死患者心肌重構(gòu)相關(guān)因子(超敏C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1水平)，改善心功能、抑制心室重構(gòu)[9]。在實(shí)驗(yàn)研究方面，冠心Ⅴ號(hào)被證實(shí)有抑制梗死后模型大鼠心肌重構(gòu)、改善心功能的作用，其機(jī)制與調(diào)節(jié)TLR4/Myd88/NF-κB 信號(hào)通路，減少其下游炎癥因子 TNF-α、IL-6 有關(guān)[10-14]。藥理研究方面，采用高效液相色譜法測(cè)定冠心Ⅴ號(hào)顆粒中丹參素、丹參酮ⅡA 的含量，并在此基礎(chǔ)上，建立冠心Ⅴ號(hào)方的指紋圖譜，以反映該制劑質(zhì)量的整體特征，為制劑的安全性和穩(wěn)定性提供質(zhì)量控制依據(jù)，也為藥效學(xué)研究提供依據(jù)[15-16]。

耳與臟腑經(jīng)絡(luò)關(guān)系密切，內(nèi)臟或軀體發(fā)生疾病時(shí)，往往在耳廓的相應(yīng)部位出現(xiàn)壓痛敏感、皮膚變色等反應(yīng)。耳穴壓豆是在耳針的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，是在耳廓穴位上用王不留行籽、油菜籽等進(jìn)行刺激而防治疾病的一種簡(jiǎn)易方法；此法既能持續(xù)刺激穴位，又不增加不良反應(yīng)，在內(nèi)外婦兒骨傷科運(yùn)用廣泛[17]。耳穴中，心、交感、神門(mén)、皮質(zhì)下等穴位對(duì)內(nèi)臟功能、植物神經(jīng)均有調(diào)節(jié)作用，其中神門(mén)穴可治療失眠多夢(mèng)、高血壓、癲癇、神經(jīng)衰弱等，心穴可治療心動(dòng)過(guò)速、心律不齊、心絞痛等[18]。本次研究在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合耳穴壓豆，臨床療效較好。

研究表明，不穩(wěn)定型心絞痛的形成和發(fā)展與炎癥因子過(guò)度激活導(dǎo)致的斑塊不穩(wěn)定及破裂密切相關(guān)。其中，IL-6是白介素家族的“核心成員”，通過(guò)募集大量炎癥介質(zhì)，可導(dǎo)致血栓形成、斑塊破裂、血管壁及心肌細(xì)胞受損，并可促進(jìn)肝臟合成hs-CRP 而放大炎癥反應(yīng)， 是冠心病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，也是不穩(wěn)定型心絞痛病死率增加的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[19-20]。hs-CRP通過(guò)產(chǎn)生核因子κB，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)單核細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、血小板的聚集、LDL-C在巨噬細(xì)胞中累積、巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，也可與血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞相互作用，造成血管內(nèi)皮損傷[21]。Hcy是眾多心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，也可通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)間接導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，加速血小板黏附聚集，促進(jìn)凝血因子激活、加快血栓形成[22-24]。Lp-PLA2由T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞等合成分泌，是一種磷脂酶，可與脂蛋白結(jié)合，分泌炎性介質(zhì)、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及易損斑塊的形成及繼發(fā)性血栓形成，Lp-PLA2水平與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。Lp-PLA2 是冠脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平與冠心病嚴(yán)重程度正相關(guān)[25]。IL-6、hs-CRP、Hcy、Lp-PLA2均與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，并可預(yù)測(cè)冠心病罹患風(fēng)險(xiǎn)，在臨床診斷與確定分級(jí)分期中發(fā)揮重要作用[26]。本次研究結(jié)果提示冠心Ⅴ號(hào)聯(lián)合西藥在抑制炎癥因子過(guò)度激活、穩(wěn)定斑塊方面具有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，冠心Ⅴ號(hào)方聯(lián)合耳穴壓豆是治療不穩(wěn)定型心絞痛氣陰虧虛夾瘀證的有效方法，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制炎癥因子過(guò)度激活、穩(wěn)定易損斑塊、改善心功能等作用密切相關(guān)。