易 倩,姜立偉,趙 丹,孫之中,黃軍銘(馬來西亞)

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007)

復(fù)發(fā)性生殖器皰疹(Recurrent genital herpes，RGH)是臨床上較為常見的性傳播疾病，主要由2型單純皰疹病毒感染所致，前驅(qū)癥狀明顯，臨床多表現(xiàn)為局部感覺異樣、頭疼、臀部或大腿后側(cè)痛等，具有慢性、易復(fù)發(fā)、難痊愈性等特點(diǎn)，極大地影響了患者的身心健康[1]。目前，西醫(yī)治療本病主要通過服用伐昔洛韋、阿昔洛韋等抗病毒藥物，雖可有效抑制病毒復(fù)制，緩解臨床癥狀，但長期服用此類藥物易產(chǎn)生耐藥，且不能完全消除潛伏感染的單純皰疹病毒，停藥后極有可能遇某些誘因復(fù)發(fā)，故從根本上解決RGH，防止其復(fù)發(fā)尤為重要[2-3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病屬“陰瘡”“陰部熱瘡”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，病機(jī)在于正氣虧虛、邪毒留戀，治療應(yīng)以扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施為原則；清熱益氣方屬于經(jīng)典名方，清熱、解毒、祛濕、益氣、養(yǎng)陰集于一方，扶正祛邪，兼顧濕熱與陰虛，已被臨床證實(shí)可有效防止性傳播疾病反復(fù)發(fā)作，但目前鮮有報(bào)道分析清熱益氣方聯(lián)合阿昔洛韋對(duì)RGH患者血清炎癥因子、免疫功能的影響[4]。因此，本研究擬定清熱益氣方應(yīng)用于RGH的治療，旨在分析清熱益氣方的可能治療機(jī)制，為RGH治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月至2019年12月本院收治的84例RGH患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對(duì)照組，每組42例。觀察組：男25例，女17例；年齡18～58歲，平均(30.80±4.60)歲；病程0.5～5年，平均(2.68±1.20)年。對(duì)照組：男27例，女15例；年齡20～60歲，平均(30.95±4.68)歲；病程0.5～6年，平均(2.82±1.34)年；兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《生殖器皰疹中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]中RGH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。正虛邪戀證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥為外生殖器潮濕紅斑、皰疹糜爛反復(fù)出現(xiàn)，自覺瘙癢、灼痛；次癥為心煩口干、腰膝酸軟、耳鳴目眩、失眠多夢、頭暈乏力；舌質(zhì)偏紅或淡、苔少或苔薄膩，脈弦細(xì)數(shù)或細(xì)弱。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲，性別不限，臨床病例資料完整、齊全；存在原發(fā)性生殖器皰疹病毒感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、腦、肝、腎等臟器功能障礙；內(nèi)分泌紊亂、免疫力低下、婦科炎癥及惡性腫瘤；原發(fā)性生殖器皰疹、生殖器部位接觸性皮炎、硬或軟下疳、固定性藥疹、帶狀皰疹侵及外生殖器；伴梅毒等其他生殖器潰瘍性疾病；患有精神類疾病，無法配合完成本次研究；近期接受過抗病毒藥物、免疫抑制劑治療；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏；妊娠或哺乳期女性。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：所有患者均給予對(duì)癥處理，在此基礎(chǔ)上口服阿昔洛韋片(國藥準(zhǔn)字H10983103，規(guī)格0.1 g)，0.4 g/次，2次/d。連服 28 d為1個(gè)療程，持續(xù)治療3個(gè)療程。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服清熱益氣方。方藥具體組成：白花蛇舌草、黃柏各15 g，丹皮、黃芪各10 g。以上藥物由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院加工為顆粒劑，8 g/包，2次/d，1包/次，早晚溫水沖服，連用28 d為1個(gè)療程，持續(xù)3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 血清炎癥因子水平：分別在治療前和治療后采集患者空腹肘靜脈外周血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清白細(xì)胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)、白細(xì)胞介素-4(Interleukin-4，IL-4)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)及腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ-干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)水平。免疫功能：分別在治療前和治療后采集患者空腹肘靜脈外周血，采用流式細(xì)胞儀以直接免疫熒光法測定CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值。復(fù)發(fā)情況：治療結(jié)束后6個(gè)月、12個(gè)月隨訪，觀察兩組復(fù)發(fā)頻次、平均復(fù)發(fā)間隔時(shí)間、平均復(fù)發(fā)皮膚病損評(píng)分。皮膚病損評(píng)分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組治療期間腹瀉、惡心、食欲不振等癥狀。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。痊愈：患者主要癥狀與體征均完全消失，療效指數(shù)>95%。顯效：患者主要癥狀與體征均基本消失，70%<療效指數(shù)≤95%。有效：患者主要癥狀與體征均有所改善，30%<療效指數(shù)≤70%。無效：患者主要癥狀與體征無明顯改變或有所加重，療效指數(shù)<30%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。治療后觀察組總有效率為97.62%，高于對(duì)照組的85.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 見表2。治療后，兩組患者血清IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α水平較治療前下降，血清IFN-γ水平較治療前升高(均P<0.05)。組間比較，治療后觀察組血清IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組，血清IFN-γ水平高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較(pg/ml)

2.3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 見表3。治療后，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高，CD8+較治療前下降(均P<0.05)。組間比較，治療后觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.4 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較 見表4。隨訪6個(gè)月時(shí)，觀察組平均復(fù)發(fā)皮膚病損評(píng)分、復(fù)發(fā)頻次均低于隨訪12個(gè)月，對(duì)照組復(fù)發(fā)頻次低于隨訪12個(gè)月(均P<0.05)，且兩組的平均復(fù)發(fā)間隔時(shí)間在隨訪6個(gè)月時(shí)均長于隨訪12個(gè)月(均P<0.05)。組間比較，觀察組隨訪的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均復(fù)發(fā)皮膚病損評(píng)分、復(fù)發(fā)頻次均低于對(duì)照組，平均復(fù)發(fā)間隔時(shí)間均長于對(duì)照組(均P<0.05)。

表4 兩組患者平均復(fù)發(fā)皮膚病損評(píng)分、復(fù)發(fā)頻次、平均復(fù)發(fā)間隔時(shí)間比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間觀察組腹瀉1例、腹痛1例、惡心嘔吐1例、食欲不振2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.90%(5/42)；對(duì)照組腹瀉1例、頭暈1例、惡心嘔吐1例、食欲不振1例，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%(4/42)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

RGH是生殖器皰疹中較為常見且難治的一種類型，近年來其發(fā)病率呈逐年增長趨勢，臨床主要表現(xiàn)為外生殖器上成簇或散在水皰反復(fù)出現(xiàn)、可迅速破潰形成糜爛或潰瘍，發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與感染病毒、人體免疫功能失調(diào)等有關(guān)[7-9]。目前西醫(yī)治療主要應(yīng)用抗病毒藥物，如阿昔洛韋、泛昔洛韋等，雖適合RGH發(fā)作期，可有效控制臨床癥狀，但無法規(guī)避潛伏感染和復(fù)發(fā)，且用藥時(shí)間相對(duì)較長，容易產(chǎn)生耐藥，患者依從性欠佳[8]。近年來，有研究證實(shí)中醫(yī)藥在改善RGH患者臨床癥狀、減少復(fù)發(fā)次數(shù)等方面具有較好的作用，體現(xiàn)出中醫(yī)藥多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多方式調(diào)節(jié)的整體調(diào)控優(yōu)勢[10-11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病病位在外陰，與肝、腎、脾等臟腑功能失職相關(guān)，病機(jī)多因交媾不潔，外陰破損，外感濕熱淫毒，蘊(yùn)結(jié)肝膽二經(jīng)，循經(jīng)下注陰部而發(fā)皰疹；而濕熱穢毒蘊(yùn)于陰部，日久耗氣傷陰，脾虛濕困，肝腎陰虛化火，與熱毒外邪夾雜，正虛邪戀，致病情遷延難愈，故治療以祛邪扶正為主[12-14]。本研究中，觀察組總有效率高于對(duì)照組，提示清熱益氣方聯(lián)合阿昔洛韋治療RGH療效較好。清熱益氣方由白花蛇舌草、黃柏、丹皮、黃芪組成，其中白花蛇舌草性涼，味微苦、微甘，歸胃經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)，清熱解毒，消痛散結(jié)，利尿除濕，為君藥；黃柏味苦，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡，專清下焦?jié)駸嶂埃瑸槌妓?；丹皮苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經(jīng)，清熱涼血，活血化瘀，而黃芪味甘，微溫，益衛(wèi)固表，補(bǔ)益中氣，均為佐助。全方配伍精當(dāng)，針對(duì)本病正氣不足、觸染毒邪之病機(jī)，扶正祛邪，標(biāo)本兼治。

本研究中，觀察組治療后血清IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α水平及CD8+水平均低于對(duì)照組，血清IFN-γ水平及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，提示清熱益氣方聯(lián)合阿昔洛韋治療能有效糾正RGH患者免疫系統(tǒng)紊亂，減輕炎癥反應(yīng)。清熱益氣方能調(diào)節(jié)炎癥因子平衡，提升機(jī)體免疫功能，故能糾正炎癥反應(yīng)和免疫紊亂?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白花蛇舌草內(nèi)服后可刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活力，提高抗炎作用，增強(qiáng)體液免疫功能[15]；黃柏具有抗病毒、細(xì)菌、真菌及其他病原微生物的作用，并有抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)的作用[16]；丹皮抗菌消炎活性明顯，能有效抑制機(jī)體毛細(xì)血管通透性，改善局部炎癥反應(yīng)，并具有明顯的增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞和體液免疫功能的作用[17]；黃芪不僅具有抗菌消炎的作用，還能通過刺激NK細(xì)胞繁殖，增強(qiáng)上調(diào)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平的能力[18-20]。清熱益氣方聯(lián)合阿昔洛韋具有協(xié)同治療作用，能有效阻止炎性介質(zhì)的擴(kuò)增，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)RGH患者體內(nèi)Th1/Th2反應(yīng)平衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，維持免疫調(diào)節(jié)平衡狀態(tài)。在隨訪6、12個(gè)月時(shí)觀察組平均復(fù)發(fā)皮膚病損評(píng)分、復(fù)發(fā)頻次均較對(duì)照組低，且平均復(fù)發(fā)間隔時(shí)間較對(duì)照組明顯延長，說明聯(lián)合治療能有效降低RGH患者炎癥因子水平、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

綜上所述，清熱益氣方聯(lián)合阿昔洛韋治療RGH臨床療效較好，可抑制炎癥因子表達(dá)、改善免疫功能、減少復(fù)發(fā)次數(shù)、延長復(fù)發(fā)間隔時(shí)間，且安全性較好。