徐赫 陳瑩 千運(yùn)龍

[摘要]目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥補(bǔ)腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征的癥狀及激素指標(biāo)改善的有效性。方法檢索 CNKI、萬(wàn)方、CBM、維普、The Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science 等數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，納入隨機(jī)對(duì)照（RCT）研究。通過(guò) Cochrane 手冊(cè)5.1.0推薦的 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)納入的結(jié)局指標(biāo)使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果共納入19個(gè)研究，共1677例患者，均為中文發(fā)表。meta 分析結(jié)果顯示使用中藥補(bǔ)腎疏肝法較其他療法的臨床有效率更高[RR=4.37，95%CI （3.20，5.97），Z=9.28，P <0.00001]，臨床癥狀Kupperman評(píng)分降低效果更好[MD=-5.52，95%CI （-7.39，-3.65），P <0.00001]。試驗(yàn)組較常規(guī)西藥組降低血清促卵泡激素（FSH）效果更佳[SMD=-1.49，95%CI （-2.42，-0.56），Z=3.13，P=0.002<0.05]。結(jié)論以補(bǔ)腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征對(duì)比西藥及中成藥更有優(yōu)勢(shì)，從臨床總有效率、癥狀改善、血清激素值方面可以得知，期待開(kāi)展樣本充足、方法學(xué)完善、多中心的研究，為補(bǔ)腎疏肝法治療女性絕經(jīng)綜合征提供更新、質(zhì)量更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[關(guān)鍵詞]絕經(jīng);補(bǔ)腎疏肝法;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn); meta 分析;系統(tǒng)評(píng)價(jià);有效性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R271.1? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）23-0053-05

Meta-analysis of treating menopausal syndrome with the method of tonifying the kidney and soothing the liver with traditional Chinese medicine

XU? He1????? CHEN? Ying2????? QIAN? Yunlong1

1.Graduate School， Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Liaoning， Shenyang 110847， China;2.Department of Obstetrics and Gynecology， the First Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Liaoning， Shenyang 110032， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effectiveness of the method of tonifying the kidney and soothing the liver with Chinese materia medica in treating symptoms of menopausal syndrome and ameliorating hormone indices. Methods The relevant published literature was searched through the databases such as CNKI， Wanfang， CBM， VIP， The Cochrane Library， Embase， PubMed， Web of Science， etc. and was included in the randomized controlled trial （RCT） study. The included outcome indices were statistically analyzed by RevMan 5.3 software according to the RCT bias risk assessment recommended by Cochrane Handbook 5.1.0. Results A total of 19 studies with 1，677 patients were included， all of which were published in Chinese. Meta-analysis results showed that compared with other therapies， the method of tonifying kidney and soothing liver with Chinese materia medica has higher clinical effective rate （RR=4.37， 95%CI [3.20， 5.97]， Z=9.28， P <0.00001）， and the decreasing of Kupperman score of clinical symptoms is significant（MD=-5.52， 95%CI [-7.39， -3.65]， P <0.00001）. As far as the reduction of serum follicular-stimulating hormone （FSH） was concerned， the effect in the experimental group was better than that in the conventional Western medicine group （SMD=-1.49， 95%CI [-2.42， -0.56]， Z=3.13， P=0.002<0.05）. Conclusion The method of tonifying the kidney and soothing the liver has more advantages than Western medicine and Chinese patent medicine in treating menopausal syndrome. Judged by clinical total effective rate， symptom relief and serum hormone value， multi-center studies with sufficient samples and perfect methodology are expected， so as to provide newer evidence-based medicine evidence with higher quality for treating female menopausal syndrome with the method of tonifying the kidney and soothing the liver.? [Key words] Menopause; Method of tonifying the kidney and soothing the liver; Randomized controlled trial; Meta analysis; Systematically evaluate; Effectiveness

絕經(jīng)綜合征又稱(chēng)更年期綜合征、圍絕經(jīng)期綜合征，為婦女在絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動(dòng)或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀。首發(fā)癥狀雖常為月經(jīng)的改變，但隨之的血管舒縮癥狀及自主神經(jīng)失調(diào)癥狀都會(huì)降低他們的生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每天約有6000名女性進(jìn)入更年期，到2030年我國(guó)絕經(jīng)人數(shù)將達(dá)到2.8億[1]。

西醫(yī)療法以激素補(bǔ)充治療（hormone replacement therapy， HRT）為主，使用前需嚴(yán)格評(píng)估以規(guī)避副作用及禁忌證。因此，臨床醫(yī)生也在尋找更多有確切療效的治療方式。對(duì)比 HRT，中醫(yī)藥在治療女性絕經(jīng)綜合征方面具有療效顯著、藥性溫和、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥治療本病常以補(bǔ)腎填精、調(diào)和陰陽(yáng)為基礎(chǔ)[2]，但患者常伴緊張、焦慮等情緒，故在此基礎(chǔ)上常結(jié)合疏肝之品。但本治療多為樣本量較少的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或回顧性分析，循證級(jí)別普遍較低。為進(jìn)一步探究，本研究擬對(duì)中藥補(bǔ)腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的臨床有效率、促卵泡激素（follicular-stimulating hormone， FSH）、Kupperman評(píng)分（女性更年期自我診斷評(píng)定表）等指標(biāo)進(jìn)行 meta 分析，以期為臨床更好地應(yīng)用中藥補(bǔ)腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征提供證據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索：中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），萬(wàn)方（WanFang），中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），維普（VIP）和 The Cochrane Library，Embase， PubMed， Web of Science。檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2021年6月，采用高級(jí)檢索，采取主題詞、自由詞結(jié)合的方式。中文檢索詞：絕經(jīng)期、更年期、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期綜合征、絕經(jīng)綜合征、圍絕經(jīng)期綜合征、絕經(jīng)過(guò)渡期、補(bǔ)腎疏肝、腎虛肝郁、肝郁腎虛、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、RCT。英文檢索詞：Climacterics、Menopausal Syndrome、Climacteric Symptoms、menopause syndrome、Perimenopausal Women、tonifying kidney and dispersing liver、Invigorate? the kidney and disperse the liver、Tonifying the kidney and soothing the liver、Liver depression and kidney insufficiency、Liver kidney、RCT、randomized controlled trial、Randomized。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：從建庫(kù)到2021年6月期間公開(kāi)發(fā)表在生物醫(yī)學(xué)類(lèi)期刊的關(guān)于補(bǔ)腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征的 RCT 試驗(yàn);②研究對(duì)象：受試者為40～60歲的婦女，且必須符合明確的絕經(jīng)綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[2]《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]或其他公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn);③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中藥補(bǔ)腎疏肝法（不限制劑型）;對(duì)照組采用與試驗(yàn)組非相同藥物（不限制劑型）;④結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、FSH、Kupperman評(píng)分等。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①非 RCT 研究，病例報(bào)道、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、文獻(xiàn)綜述、無(wú)法獲取全文及無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)等;

②研究對(duì)象不符合絕經(jīng)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究;

③試驗(yàn)組為中藥聯(lián)合某種激素，此類(lèi)研究無(wú)法確切對(duì)比療效。

1.4文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩位研究人員閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。如有異議，交由第三名人員審閱。閱讀全文后提取最終納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料，包括作者、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象、樣本量、采用的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)化方法、盲法、治療和對(duì)照措施、關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)等。

1.5質(zhì)量評(píng)價(jià)

引入 Cochrane 手冊(cè)5.1.0推薦的 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，由2名研究人員獨(dú)立評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，偏倚風(fēng)險(xiǎn)表需評(píng)價(jià)內(nèi)容共7項(xiàng)，對(duì)每項(xiàng)評(píng)價(jià)內(nèi)容又分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通過(guò)兩名研究者獨(dú)立完成，分歧通過(guò)討論或咨詢(xún)第三名研究者解決。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行 meta 分析。二分類(lèi)變量選用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（ CI）表示。I2值判斷研究異質(zhì)性的大小。對(duì)于 P ≤0.10，I2>50%，可認(rèn)為存在異質(zhì)性，排除明顯的臨床異質(zhì)性后，meta 分析時(shí)選用隨機(jī)效應(yīng)模型;如果 P >0.10，I2≤50%，則認(rèn)為無(wú)明顯異質(zhì)性， meta 分析時(shí)選用固定效應(yīng)模型，以森林圖表示其結(jié)果。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初次檢索共得712篇文獻(xiàn)，其中125篇來(lái)自 CNKI，140篇來(lái)自萬(wàn)方，73篇來(lái)自維普，78篇來(lái)自 CBM，15篇來(lái)自 PubMed，2篇來(lái)自 Embase，56篇來(lái)自 Web of Science，223篇來(lái)自 Cochrane 數(shù)據(jù)庫(kù)。最終納入19篇研究，皆為中文發(fā)表。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2納入研究的基本特征

對(duì)篩選出的19篇[4-22]文獻(xiàn)進(jìn)行資料及數(shù)據(jù)提取，納入文獻(xiàn)的基本特征，見(jiàn)表1。所有納入文獻(xiàn)中均出現(xiàn)“隨機(jī)”字樣，其中2篇[6-7]提及隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[16]隨機(jī)分組法，1篇[11]隨機(jī)編碼，1組[12]簡(jiǎn)單隨機(jī)法，其余未給出隨機(jī)方法。為納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

2.3分析結(jié)果

2.3.1臨床有效率分析共納入18[4-6，8-22]篇 RCT 研究。經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=28%， P=0.13，提示本研究的文獻(xiàn)之間，異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故選擇固定效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床有效率改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=4.37，95%CI：3.20～5.97，Z=9.28，P <0.00001），見(jiàn)圖3。

2.3.2性激素值分析 FSH：共納入16篇[4，6-9，11-14，16-22]RCT，選用 SMD合并不同的結(jié)果單位（U/L、mIU/ml、nmol/L）。本研究異質(zhì)性較強(qiáng)（ I2=99%， P <0.00001），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對(duì)照組降低患者的 FSH 水平效果更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD =-0.99，95%CI （-1.62，-0.35）， Z=3.04，P=0.002<0.05];亞組分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組與中成藥組[4，12，14，17，19-20]比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.16，95%CI （-0.47，-0.15），Z=1.00，P=0.32>0.05];試驗(yàn)組與常規(guī)西藥組[6-9，11，13，16，18，21-22]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.49，95%CI （-2.42，-0.56），Z=3.13，P=0.002<0.05]。

2.3.3 Kupperman結(jié)果分析共納入12篇[4-6，10-12，15，17，19-22] RCT。本研究異質(zhì)性較強(qiáng)（I2=93%， P <0.00001），故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組Kupperman值降低較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.52，95%CI （-7.39，-3.65），P <0.00001]。亞組分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照中成藥組[4，5，12，17，19-20]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.86，95%CI （-3.32，-0.39），P <0.00001]。試驗(yàn)組與常規(guī)西藥組[6，10-11，15，21-22]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.04，95%CI （-1.49，-0.59），P <0.00001]。

2.4發(fā)表偏倚分析

臨床有效率：共納入18篇 RCT，其發(fā)表性偏倚用漏斗圖表示，18項(xiàng)研究分布在漏斗圖的兩側(cè)，不完全對(duì)稱(chēng)，提示本篇 meta 分析結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。

3討論

絕經(jīng)綜合征患者的潮熱癥狀嚴(yán)重時(shí)，每日數(shù)發(fā)，夜間或應(yīng)激狀態(tài)易促發(fā)，是需 HRT 的主要原因。但子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重高血壓等慎用情況，以及血栓、嚴(yán)重肝腎功障礙等禁忌證[23]降低了患者的依從性。中醫(yī)治療此病參考古籍中“絕經(jīng)前后諸證”“經(jīng)斷前后諸證”“百合病”。葉天士[24]認(rèn)為“女子以肝為先天”，且肝藏血，主疏泄。故婦人年老肝腎虧損，精血虧虛，肝失柔順，疏泄失常，則開(kāi)始出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、情緒欠佳等癥狀。故常認(rèn)為腎陰陽(yáng)虧虛為發(fā)病之本，在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生的氣滯、血瘀等病理產(chǎn)物為標(biāo)。方朝暉教授指出本病是由于先天稟賦不足，后天調(diào)適失宜而致年高腎虧，情志不暢，腎精虧虛，氣機(jī)阻滯，病位在肝、腎[25]。并在此基礎(chǔ)上注意祛除痰、瘀等影響氣血運(yùn)行的病理產(chǎn)物，并結(jié)合心理療法來(lái)調(diào)養(yǎng)施治。王洋等[26]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明補(bǔ)腎疏肝法可通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠的下丘腦-垂體-卵巢軸功能狀態(tài)，進(jìn)而糾正內(nèi)分泌紊亂，促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)。

本文 meta 分析結(jié)果顯示在治療絕經(jīng)綜合征中，中藥補(bǔ)腎疏肝法較中成藥在降低 FSH 值時(shí)無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但在治療有效率、改善臨床癥狀（Kupperman評(píng)分）等方面對(duì)比西藥及其他中成藥效果更佳。故以補(bǔ)腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征的療效確切，適合臨床推廣使用。但對(duì)本研究納入的研究方法學(xué)的描述不全，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，以及干預(yù)措施因?yàn)殡S證加減帶來(lái)的差異，均可能導(dǎo)致偏倚的出現(xiàn)。

綜上所述，補(bǔ)腎疏肝法治療女性絕經(jīng)綜合征較常規(guī)西藥、中成藥治療更有優(yōu)勢(shì)，期待后續(xù)開(kāi)展樣本充足、方法學(xué)完善、多中心的研究，為指導(dǎo)臨床提供更新、質(zhì)量更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]陶敏芳.始于圍絕經(jīng)期的更年期和老年期婦女健康保健策略[J].上海醫(yī)學(xué)，2021，44（6）：388-390.

[2]談?dòng)?中醫(yī)婦科學(xué)[M].10版.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2016：130-140.

[3]謝幸，孔北華，段濤.婦產(chǎn)科學(xué)[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：353-356.

[4]楊紀(jì)珂.補(bǔ)腎疏肝安神法治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2012：18-25.

[5]郝秀芳.補(bǔ)腎疏肝安神方治療絕經(jīng)綜合征療效及生存質(zhì)量的臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2015：15-22.

[6]張永萍，王愛(ài)梅.補(bǔ)腎疏肝法治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床療效觀察[J].大醫(yī)生，2020，5（14）：106-109.

[7]李志華.補(bǔ)腎疏肝湯對(duì)腎虛肝郁型絕經(jīng)綜合征患者雌激素及癥狀積分的影響[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2018，39（5）：46-47.

[8]李謙.補(bǔ)腎疏肝湯治療腎虛肝郁型圍絕經(jīng)期綜合征的臨床觀察[D].長(zhǎng)沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2010：17-26.

[9]王桂英，馮紹明，田力銘.補(bǔ)腎疏肝湯治療圍絕經(jīng)期綜合征56例臨床觀察[J].河北中醫(yī)，2015，37（5）：676-678.

[10]王銀鳳.采用疏肝補(bǔ)腎法治療圍絕經(jīng)期綜合征的觀察及臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)農(nóng)村衛(wèi)生，2019，11（12）：36.

[11]季曉黎.平臟調(diào)神顆粒治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床觀察[J].健康必讀，2020（27）：27.

[12]劉小凡.舒肝調(diào)更方治療腎虛肝郁型絕經(jīng)綜合征的臨床療效觀察[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2019：21-29.

[13]龔鈺，劉玉蘭.疏肝補(bǔ)腎湯治療圍絕經(jīng)期綜合征50例臨床分析[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2010（16）：2021-2023.

[14]薛玉玲.疏肝滋腎湯治療肝郁腎虛型圍絕經(jīng)期綜合征的臨床觀察[D].長(zhǎng)春：長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，2013：21-25.

[15]王曉莉.消更解郁湯治療肝郁腎虛型圍絕經(jīng)期綜合征療效觀察[J].河北中醫(yī)，2017，39（2）：238-240.

[16]張瑞芬.消更解郁湯治療腎虛肝郁型圍絕經(jīng)期抑郁癥的臨床研究[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2007：28-36.

[17]曹關(guān)月.郁更湯治療腎虛肝郁型絕經(jīng)綜合征的臨床觀察[D].太原：山西中醫(yī)藥大學(xué)，2020：23-29.

[18]張文華.中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)綜合征58例臨床觀察[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2019，28（10）：72-73，77.

[19]王亮亮.滋水逍遙方治療腎虛肝郁型圍絕經(jīng)期綜合征的臨床觀察 [D]. 咸陽(yáng)：陜西中醫(yī)藥大學(xué)，2017：18-24.

[20] 楊梅 . 自擬清肝解郁湯對(duì)肝郁腎虛型圍絕經(jīng)期綜征的臨床觀察 [D]. 蘭州：甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，2017：26-33.

[21] 陳文裕，周英，鐘冬梅，等 . 自擬逍遙滋腎飲結(jié)合周期療法對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征臨床療效觀察 [J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，21（11）：163-166.

[22] 張鴻宇，羅曉.左歸丸合逍遙丸治療圍絕經(jīng)期綜合征[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（12）：295-297.

[23] 沈秀香 . 金鳳丸在絕經(jīng)綜合征的應(yīng)用 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2020，10（16）：61-63.

[24] 葉天士 . 臨證指南醫(yī)案 [M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2017：430.

[25] 劉蒙蒙，方朝暉 . 方朝暉教授治療圍絕經(jīng)期綜合征診療經(jīng)驗(yàn) [J]. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，42（3）：28-29.

[26] 王洋，陳姝婷，朱景茹，等 . 補(bǔ)腎疏肝法對(duì)卵巢早衰大鼠下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸的影響 [J]. 福建中醫(yī)藥，2021，52（6）：25-26.

（收稿日期：2021-07-20）