孟超 李然 劉磊 王佳偉

患者男性，63歲，主因間斷性發(fā)熱2月余，突發(fā)右側(cè)肢體無力5天，于2019年6月25日入院?；颊呷朐呵?個(gè)月（4月15日）無明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高39℃，熱型不規(guī)則，伴咳嗽、咯黃痰，至外院就診，實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.15×109/L［（3.50～9.50）×109/L］，中性粒細(xì)胞比例0.883（0.40～0.75）、淋巴細(xì)胞比例0.75（0.20～0.50），C-反應(yīng)蛋白（CRP）＞160 mg/L（0～8 mg/L）；胸部CT顯示，右前縱隔和中縱隔軟組織腫物影，包繞氣管，不排除惡性可能，左下肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，右下肺肺不張，少量右側(cè)胸腔積液，少量心包積液；臨床診斷為肺部感染，予以靜脈滴注厄他培南（1 g/d）和萬古霉素（1 g/次、2次/d）治療，體溫有所下降但仍間斷發(fā)熱，多發(fā)生于9∶00-13∶00，發(fā)熱前無寒戰(zhàn)等不適感，出汗后體溫下降，波動(dòng)于37～38℃。5天前出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，右手可持物，可獨(dú)立行走，右下肢拖曳，伴頭部發(fā)脹感，無頭痛、惡心嘔吐、言語不清、飲水嗆咳、肢體抽搐、大小便障礙，仍有間斷發(fā)熱和咯黃白痰，體溫波動(dòng)于37～38℃，急診至我院。急診查體：構(gòu)音欠清晰，右側(cè)鼻紋淺，伸舌右偏，右側(cè)上肢近端肌力5-級(jí)、遠(yuǎn)端5級(jí)，右下肢近端肌力3級(jí)、遠(yuǎn)端4級(jí)，肌張力均正常，右側(cè)腱反射稍弱，偏身針刺痛覺減退。急診查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.93×109/L，中性粒細(xì)胞比例為0.925，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.58×1012/L［（4.50～5.80）×1012/L］；頭部CT顯示，左側(cè)海馬、基底節(jié)區(qū)、丘腦、額顳葉，以及右側(cè)額頂葉多發(fā)低密度影，部分病灶周圍可見水腫（圖1）。急診以“顱內(nèi)多發(fā)病變，性質(zhì)待查”收入院?；颊呒韧兄匕Y肌無力（Ⅱb型）病史2年，電視胸腔鏡（VATS）顯示胸腺擴(kuò)大切除術(shù)后1年，組織病理學(xué)提示手術(shù)切除組織為脂肪組織和胸腺組織，局灶淋巴組織增生。術(shù)后予甲潑尼龍60 mg/d，每周減量4 mg；至2019年3月11日外院加服他克莫司3 mg/d，1個(gè)月后（4月9日）測定他克莫司血藥濃度為33.40 ng/ml，再1個(gè)月后（5月8日）復(fù)測其血藥濃度為28.40 ng/ml，停用他克莫司，甲潑尼龍改為每周減量8 mg；至入院時(shí)（6月25日）服用甲潑尼龍24 mg/d和溴比斯的明60 mg/d。既往還有右側(cè)化膿性中耳炎病史，右耳聽力下降，目前無聽力繼續(xù)下降和耳部流液、流膿等。否認(rèn)肝炎、結(jié)核病等傳染性疾病病史，否認(rèn)外傷史、輸血史和過敏史。入院后體格檢查：血壓132/84 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，構(gòu)音稍欠清晰，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)瞼裂對(duì)稱等大，眼底視盤邊界清晰、色澤尚可，左眼球呈外展位，雙側(cè)眼球各向眼動(dòng)充分，無明顯復(fù)視，無眼震；雙側(cè)額紋對(duì)稱，右側(cè)鼻唇溝淺，口角左偏，伸舌居中，Rinne試驗(yàn)左耳氣導(dǎo)＞骨導(dǎo)、右耳氣導(dǎo)＜骨導(dǎo)，Weber試驗(yàn)雙耳骨導(dǎo)居中；右側(cè)上肢近端肌力5-級(jí)、遠(yuǎn)端5級(jí)，右下肢近端4級(jí)、遠(yuǎn)端5級(jí)，左側(cè)肢體肌力5級(jí)，雙側(cè)肌張力均正常，右側(cè)腱反射稍減弱，左側(cè)腱反射正常，右側(cè)偏身針刺痛覺減退，右側(cè)指鼻試驗(yàn)和跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)、左側(cè)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)Kernig征陰性，右側(cè)Babinski征陽性，腦膜刺激征陰性；雙上肢、腹部和雙下肢皮膚可見散在出血點(diǎn)、瘀斑。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.31×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)11.70×109/L、比例0.878，淋巴細(xì)胞比例0.084，嗜酸性粒細(xì)胞比例0.01，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.15×1012/L；C-反應(yīng)蛋白41.40 mg/L，真菌1-3-β-D葡聚糖動(dòng)態(tài)定量檢測（G試驗(yàn)）119.70 mg/dl，甲狀腺功能試驗(yàn)、腫瘤標(biāo)志物（6項(xiàng)）篩查均于正常值范圍，抗可提取性核抗原（ENA）多肽譜、抗核抗體（ANA）、半乳甘露聚糖檢測（GM試驗(yàn)）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）均正常。痰培養(yǎng)肺炎克雷伯菌比例20%，無真菌菌絲生長。他克莫司用藥基因檢測，CYP3A*3位點(diǎn)基因型為GG型，提示代謝酶活性降低。淋巴細(xì)胞亞群流式細(xì)胞術(shù)檢測，總淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞10.67%（20%～40%）。腰椎穿刺腦脊液檢查，壓力為290 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10-3kPa，80～180 mm H2O），蛋白定量894 mg/L（150～450 mg/L），常規(guī)、抗酸染色、新型隱球菌抗原、病毒5項(xiàng)、結(jié)核分枝桿菌鑒定及其耐藥基因檢測、細(xì)菌涂片、IgG鞘內(nèi)合成率、腦脊液培養(yǎng)均呈陰性。影像學(xué)檢查：肺部和縱隔CT顯示，胸部術(shù)后表現(xiàn)，縱隔內(nèi)脂肪間隙模糊，上縱隔腔靜脈后可見異常密度影，雙肺下葉和右肺中葉多發(fā)磨玻璃樣密度影（圖2）。頭部MRI增強(qiáng)掃描顯示，雙側(cè)顳葉，右側(cè)額頂枕葉，左側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)和小腦半球多發(fā)異常強(qiáng)化伴大片腦水腫，中線結(jié)構(gòu)略右移，考慮腦轉(zhuǎn)移瘤可能性大，建議行PET/CT檢查；腦干異常強(qiáng)化，考慮左側(cè)基底節(jié)區(qū)病變累及可能性大；雙側(cè)額葉、左側(cè)頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)、雙側(cè)放射冠和半卵圓中心多發(fā)缺血灶（圖3）。臨床診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可疑真菌感染或細(xì)菌感染，肺部感染，可疑縱隔膿腫。予以頭孢曲松（羅氏芬，2 g/d）和甘露醇（125 ml/d）靜脈滴注，考慮不排除真菌感染，加用伏立康唑（200 mg/次、2次/d）靜脈滴注抗真菌治療，但復(fù)查多次G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)均呈陰性，病情仍進(jìn)行性加重。入院后第3天無明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難、右側(cè)肢體無力加重、意識(shí)障礙，予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣及靜脈注射免疫球蛋白0.40 g/（kg·d）。于2019年7月3日行支氣管肺泡灌洗液微生物學(xué)檢查，可見90%鼻疽奴卡菌，藥敏試驗(yàn)對(duì)阿米卡星、亞胺培南、米諾環(huán)素、頭孢吡肟、左氧氟沙星等多種抗生素敏感；支氣管肺泡灌洗液第二代測序技術(shù)（NGS）顯示，鼻疽奴卡氏菌序列拷貝為96；腦脊液NGS測序，鼻疽奴卡氏菌序列拷貝為38。根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，于2019年7月5日調(diào)整抗生素為亞胺培南（1 g/次、4次/d）+阿米卡星（250 mg/次、3次/d）靜脈滴注，以及復(fù)方磺胺甲唑（0.96 g/次、2次/d）口服，病情仍進(jìn)行性加重。入院后第27天因腦疝形成、多臟器功能衰竭死亡。最終根據(jù)臨床表現(xiàn)和NGS測序診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)奴卡菌感染，播散性奴卡菌感染。

圖1 急診頭部CT檢查（2019年6月24日）所見1a橫斷面CT顯示，右側(cè)頂葉環(huán)形稍高密度影，內(nèi)部呈稍低密度，病變周圍可見大面積腦水腫（箭頭所示）1b橫斷面CT顯示，左側(cè)顳葉類圓形高密度影，病變周圍可見腦水腫（箭頭所示）圖2入院后胸部CT檢查（2019年6月26日）顯示，右前上縱隔腔靜脈后方團(tuán)塊狀略低密度影（箭頭所示）圖3入院后頭部MRI增強(qiáng)掃描（2019年6月27日）所見3a橫斷面抑脂增強(qiáng)T1WI顯示，雙側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉多發(fā)結(jié)節(jié)樣環(huán)形強(qiáng)化影，病變周圍可見明顯腦水腫（箭頭所示）3b橫斷面抑脂增強(qiáng)T1WI顯示，左側(cè)顳葉及左側(cè)丘腦、右側(cè)頂葉多發(fā)結(jié)節(jié)樣環(huán)形強(qiáng)化影，病變周圍可見明顯腦水腫（箭頭所示），伴中線移位3c橫斷面抑脂增強(qiáng)T1WI顯示，右側(cè)枕葉、額葉多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化影，枕葉病灶周圍可見明顯腦水腫（箭頭所示）3d冠狀位增強(qiáng)T1WI顯示，右側(cè)額頂葉、左側(cè)小腦半球多發(fā)結(jié)節(jié)樣環(huán)形強(qiáng)化影，病變周圍可見明顯腦水腫（箭頭所示）Figure 1 Emergency head CT findings(June 24,2019)Axial CT showed that the right parietal lobe showed a slightly higher density in the ring,and a slightly lower density in the interior.A large area of cerebral edema was seen around the lesion(arrow indicates,Panel 1a).Axial CT showed that the left temporal lobe showed a round-like high-density shadow,and cerebral edema was seen in the periphery(arrow indicates,Panel 1b).Figure 2 After admission,chest CT examination(June 26,2019)showed a slightly low density mass behind the right anterior superior mediastinal vena cava(arrow indicates).Figure 3 Head enhanced MRI findings after admission(June 27,2019)Axial fat suppression enhanced T1WI showed multiple nodular ring-shaped enhanced lesions on both sides of the temporal lobe and right occipital lobe,with obvious edema around them(arrows indicate,Panel 3a).Axial fat suppression enhanced T1WI showed multiple ring-shaped nodular enhancements in the left temporal lobe,left thalamus,and right parietal lobe,with obvious edema around it,accompanied by midline shift(arrows indicate,Panel 3b).Axial fat suppression enhanced T1WI showed multiple ring-shaped enhancement lesions on the right occipital lobe and frontal lobe,and edema around the occipital lobe lesions was obvious(arrows indicate,Panel 3c).Coronal enhanced T1WI showed multiple ring-shaped nodules on the right frontal and parietal lobe and left cerebellar hemisphere,with obvious surrounding edema(arrows indicate,Panel 3d).

討 論

奴卡菌病系奴卡菌（nocardia）侵犯人體引起的急性或慢性、化膿性或肉芽腫性疾病。奴卡菌為革蘭陽性分枝棒狀需氧菌，具有抗酸性，普遍存在于泥土、水、空氣、草叢和腐爛植物中，但人體感染率很低，為條件致病菌，主要致病菌有星形奴卡菌，巴西奴卡菌、鼻疽奴卡菌、巴拉圭奴卡菌、白樂杰奴卡菌等也可致?。?］。大多數(shù)感染是由吸入引起的，故初始表現(xiàn)主要為肺部癥狀。奴卡菌可以導(dǎo)致系統(tǒng)性感染，侵犯肺部、皮膚、肋骨、股骨、脊椎和骨盆等，易播散且抗生素易耐藥，故病死率較高［1］；約44%的系統(tǒng)性奴卡菌感染患者可侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)奴卡菌感染有較高的病死率和復(fù)發(fā)率，臨床診斷與治療困難［2-3］。

奴卡菌感染的確診需依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)的病原學(xué)結(jié)果，病原菌檢查可取材痰、膿液、腦脊液、支氣管肺泡灌洗液、胸腔積液和肺組織塊等直接涂片和培養(yǎng)，若發(fā)現(xiàn)革蘭染色陽性、抗酸染色弱陽性的串珠樣、細(xì)長、彎曲分枝狀菌絲，初步疑診為奴卡菌感染，應(yīng)延長培養(yǎng)時(shí)間進(jìn)行菌落觀察和鑒定。奴卡菌在膿腫和排出液（包括汗液、尿液、痰液等）中?？梢婞S色或黑色小顆粒，通常直徑＜1 mm，對(duì)疑似病例取材后應(yīng)仔細(xì)查找色素顆粒。奴卡菌生長緩慢，于37℃需氧培養(yǎng)下2～7天即可生長為肉眼可見的菌落，但有時(shí)需4～6周，通常要求培養(yǎng)4周，若需生化反應(yīng)進(jìn)行鑒定則需更長時(shí)間。因此，對(duì)臨床疑診肺奴卡菌病的患者應(yīng)多次、多部位取材進(jìn)行病原學(xué)檢查［4-5］。

本文報(bào)道1例中年男性重癥肌無力患者，長期應(yīng)用激素，發(fā)病前40余天加用他克莫司輔助治療，細(xì)胞免疫功能被抑制，免疫力低下繼發(fā)肺部感染、縱隔膿腫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散感染致多發(fā)性腦膿腫，既往雖有慢性化膿性中耳炎病史，但發(fā)病時(shí)雙側(cè)均無流液流膿和聽力下降等癥狀、頭部MRI亦未見內(nèi)耳異常信號(hào)，故此次發(fā)病考慮原發(fā)性感染灶可能為肺部，其后發(fā)生血行播散，致縱隔膿腫、顱內(nèi)多發(fā)膿腫等，入院后病情進(jìn)展迅速，雖予以積極的抗感染治療，但病情仍進(jìn)行性惡化，因多臟器功能衰竭死亡。究其原因，可能為：（1）長期應(yīng)用免疫抑制劑，免疫功能低下，尤其加用他克莫司后未及時(shí)檢測他克莫司代謝基因型和血藥濃度，致使免疫功能明顯受抑制，該例患者的他克莫司為慢代謝型，用藥期間血藥濃度曾高達(dá)33.40 ng/ml。（2）間斷性發(fā)熱2月余，就診于各醫(yī)院門診和急診，缺乏有效的病原學(xué)檢查，如深部痰培養(yǎng)、延長培養(yǎng)時(shí)間、肺泡灌洗液培養(yǎng)和NGS測序等。（3）未及時(shí)控制清除感染灶，病程中發(fā)現(xiàn)縱隔占位性病變，應(yīng)及時(shí)手術(shù)切除以明確病變性質(zhì)。（4）至我院就診時(shí)，感染已播散，累及肺部、縱隔、皮膚等，尤其發(fā)生播散性多發(fā)腦膿腫，藥物治療效果差。

目前尚無達(dá)成共識(shí)的奴卡菌感染治療指南，其治療高度個(gè)體化，藥敏試驗(yàn)是關(guān)鍵，這是由于不同奴卡菌屬之間的耐藥性常見［6-7］。其常用治療藥物主要包括磺胺類藥物［如磺胺甲唑-甲氧芐啶（SMZ-TMP）］、氨基糖苷類藥物、β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和四環(huán)素類藥物等。與其他菌株相比，鼻疽奴卡菌對(duì)抗生素易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類藥物耐藥，而對(duì)阿莫西林-克拉維酸、阿米卡星、莫西沙星、利奈唑啉和磺胺甲唑-甲氧芐啶等敏感，對(duì)亞胺培南和環(huán)丙沙星易感性不同［7］。在獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果前，通常行磺胺甲唑-甲氧芐啶、阿米卡星、頭孢曲松或亞胺培南經(jīng)驗(yàn)性治療［8］。對(duì)于全身或皮膚感染的免疫功能正?；颊撸ㄗh單藥治療；而對(duì)于免疫功能低下患者或者肺部感染或播散性感染患者，雙藥或三聯(lián)治療是必要的［9］。治療時(shí)間差異較大，須考慮患者個(gè)體因素，免疫功能正常的皮膚感染患者僅需1～3個(gè)月的抗生素治療；單純肺部感染，需治療＜6個(gè)月；免疫功能低下、播散性感染或累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者，通常需治療≥6個(gè)月并監(jiān)測復(fù)發(fā)情況［7］。此外，外科手術(shù)治療可能是必要的，特別是病情較重和抗菌治療失敗的患者［10-11］。本文患者確診后根據(jù)藥敏試驗(yàn)和上述治療參考意見，予以亞胺培南+阿米卡星+復(fù)方磺胺甲唑三聯(lián)抗菌治療，以及脫水降低顱內(nèi)壓等對(duì)癥治療，但仍因病情危重、感染播散累及多部位，尤其是顱內(nèi)多發(fā)病灶，藥物治療效果差、難以手術(shù)切除，雖予以積極治療，但仍進(jìn)行性加重最終死亡。

綜上所述，對(duì)于長期應(yīng)用激素和免疫抑制劑的患者，如果出現(xiàn)不明原因發(fā)熱應(yīng)考慮奴卡菌感染的可能。奴卡菌感染的臨床表現(xiàn)不典型，病程遷延，易播散，藥敏試驗(yàn)是治療關(guān)鍵，應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。臨床應(yīng)用他克莫司應(yīng)注意檢測其基因代謝型和血藥濃度，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

利益沖突無