潘峒林，李亞文，李翔宇，蔡炎辰，周慶

(徐州醫(yī)科大學(xué) a.第一臨床學(xué)院;b.醫(yī)學(xué)信息與工程學(xué)院;c.行政辦公室，江蘇 徐州 221004)

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在我國所有確診的惡性腫瘤中，肺癌發(fā)病率占第1位，而且是惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[1]。肺癌患者總體5 a生存率約為18%，Ⅰ期患者占73%～90%[2]。由于CT掃描技術(shù)的廣泛應(yīng)用，肺結(jié)節(jié)診斷率不斷提高，在一定程度上有助于肺部腫瘤的早發(fā)現(xiàn)和早治療。研究顯示，通過低劑量CT篩查，可以將肺癌死亡率降低20%[3]。對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行精準(zhǔn)診斷和治療，不僅可以提高惡性結(jié)節(jié)人群的生存率，而且可以減少假陽性結(jié)節(jié)群體過度診療問題。臨床工作中，有許多因素與肺結(jié)節(jié)良惡性程度相關(guān)，但目前尚未有明確結(jié)論[4]。本文擬通過檢索惡性肺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)，分析中國惡性肺結(jié)節(jié)患者的危險(xiǎn)因素，為肺癌的早期篩查和肺結(jié)節(jié)的臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略納入所有關(guān)于中國人群肺結(jié)節(jié)惡性危險(xiǎn)因素的病例對照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)病理診斷為惡性腫瘤、無對照組的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不足以確定比值比(odds ratio，OR)的研究、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、非中英文研究。由2名研究者分別通過中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、PubMed，Science Direct，Embase和Cochrane圖書館進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。使用以下檢索詞：“肺結(jié)節(jié)”“危險(xiǎn)因素”“肺癌”“惡性”“影響因素”。

1.2 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)對于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，由2名研究者進(jìn)行獨(dú)立審查，分別提取以下數(shù)據(jù)：研究基本情況、發(fā)表日期、危險(xiǎn)因素、樣本容量、病例組與對照組例數(shù)。然后，2名研究者對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉檢查，以排除偏倚。當(dāng)2名研究者對數(shù)據(jù)存在意見分歧時(shí)，由第3名研究者分析原始文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，與前2名研究者商議解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)，每個(gè)條目1～2分，共9分，NOS評分≥6分為高質(zhì)量研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行meta分析。研究中的異質(zhì)性通過χ2檢驗(yàn)進(jìn)行評估。P<0.1或I2>50%定義為異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，I2為25%～50%代表異質(zhì)性低。如果未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性，則采用固定效果模型；如果存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。效應(yīng)量采用OR值和95% CI來表示，文獻(xiàn)偏倚分析采用Begg’s法及Cochrane隨機(jī)試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入研究一般特征研究初步篩選出827篇文獻(xiàn)，經(jīng)過審閱文獻(xiàn)題目和摘要及進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終納入19篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果詳見圖1。19篇文獻(xiàn)包括中文文獻(xiàn)15篇[5-19]、英文文獻(xiàn)4篇[20-23]。納入文獻(xiàn)均為病例對照研究，樣本容量最小為97例，最大為3 358例。研究發(fā)表于2010—2018年，多數(shù)為近5年來的文獻(xiàn)。所有研究具有相對統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，共包含41個(gè)危險(xiǎn)因素，其中與患者臨床信息有關(guān)的變量有9個(gè)，腫瘤標(biāo)志物2個(gè)，影像學(xué)指征29個(gè)，功能顯像相關(guān)變量1個(gè)(詳見表1)。經(jīng)仔細(xì)篩查，排除僅單篇文獻(xiàn)涉及、無法行meta分析的變量。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表1(續(xù))

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 meta分析結(jié)果分析顯示：吸煙史、惡性腫瘤家族史、既往腫瘤史、血清CEA水平、血清CYFRA21-1水平、結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)位置、毛刺征、分葉征、邊界模糊、胸膜凹陷征、空泡征、血管集束征、強(qiáng)化CT值降低、支氣管充氣征、棘突征為肺結(jié)節(jié)惡變的高危因素(P<0.05)，鈣化為提示肺結(jié)節(jié)良性的因素(P<0.05)。高齡、肺部慢性疾病史、磨玻璃樣結(jié)節(jié)、SUVmax、淋巴結(jié)腫大等5個(gè)變量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，非肺結(jié)節(jié)良惡性的影響因素。見表2。

表2 肺結(jié)節(jié)良惡性危險(xiǎn)因素meta分析

表2(續(xù))

2.3 發(fā)表偏倚檢測納入危險(xiǎn)因素異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：所有納入的篇文獻(xiàn)散點(diǎn)分布顯示出良好的對稱性，表明發(fā)表偏倚存在的可能性小(見圖2)。通過Cochrane隨機(jī)試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，分別從隨機(jī)分配方法、盲法實(shí)施、選擇偏倚及數(shù)據(jù)完整性方面對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)質(zhì)量較好(見圖3)。

SE為標(biāo)準(zhǔn)誤，OR為比值比。

綠色表示低風(fēng)險(xiǎn)，黃色表示風(fēng)險(xiǎn)不確定，紅色表示高風(fēng)險(xiǎn)。

3 討論

近年來，肺結(jié)節(jié)的檢出率明顯上升，已經(jīng)成為威脅我國人民健康的嚴(yán)重問題，其臨床決策尚存在一定爭議。合理管理肺結(jié)節(jié)、及時(shí)鑒別良惡性是提高肺癌檢出率及改善患者預(yù)后的有效方法，具有很高的社會和經(jīng)濟(jì)效益。因此，很有必要明確肺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素，對檢出肺結(jié)節(jié)個(gè)體的惡性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，盡早地鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性，以此建立肺癌的早診早治機(jī)制，從而降低肺癌的死亡率。

本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)手段，采用meta分析篩選惡性肺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素，通過對19篇中英文文獻(xiàn)分析，所篩選的肺結(jié)節(jié)惡變的危險(xiǎn)因素包括以下內(nèi)容：臨床信息包括吸煙史、惡性腫瘤家族史、既往腫瘤史，影像學(xué)指征包括毛刺征、較大的結(jié)節(jié)直徑、位于上葉結(jié)節(jié)、分葉征、邊界模糊、胸膜凹陷征、空泡征、結(jié)節(jié)無鈣化、血管集束征、支氣管充氣征、棘突征、強(qiáng)化CT值降低，腫瘤標(biāo)志物包括血清CEA、CYFRA21-1水平升高。高齡、肺部慢性疾病史、磨玻璃樣結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大、SUVmax升高等5個(gè)變量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究所篩選出的肺結(jié)節(jié)高危因素均包含于2019年《中國肺結(jié)節(jié)病診斷和治療專家共識》中[24]，對肺結(jié)節(jié)的精準(zhǔn)診斷具有重要意義。

高齡患者惡性腫瘤發(fā)病率升高，與各種致癌因素累積作用、機(jī)體免疫功能下降和組織細(xì)胞易感性有關(guān)[25]。有惡性腫瘤家族史、既往腫瘤史的患者受遺傳等因素的影響，體內(nèi)基因較健康人更易發(fā)生突變。這3個(gè)因素在肺結(jié)節(jié)的臨床管理中具有指導(dǎo)價(jià)值[26]。

腫瘤標(biāo)志物為腫瘤診斷和篩查的便捷手段。細(xì)胞角蛋白是構(gòu)成上皮細(xì)胞間絲狀體亞基的結(jié)構(gòu)蛋白，CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白19的片段，主要分布于單層和復(fù)層上皮的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，細(xì)胞癌變時(shí)釋放入血[27]。多項(xiàng)研究表明CYFRA21-1為肺癌標(biāo)志物之一，尤其在肺鱗癌中的表達(dá)量超過60%，敏感性達(dá)50%，特異性達(dá)85%[28]。本meta分析亦表明CYFRA21-1為肺結(jié)節(jié)惡變的高危因素之一。

影像學(xué)檢查及功能顯像在肺結(jié)節(jié)篩查和診斷中具有重要價(jià)值。胸部CT較正側(cè)位胸片的空間分辨率更高，能夠檢測出較小的病灶，可提供更多關(guān)于肺結(jié)節(jié)位置、大小、形態(tài)、密度、邊緣及內(nèi)部特征的信息[29]。既往有l(wèi)ogistic回歸分析顯示，毛刺征、胸膜凹陷征、分葉征是肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的主要CT影像特征指標(biāo)[30]，這與本研究結(jié)果一致。與此同時(shí)，本研究中淋巴結(jié)腫大不是肺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)因素，可能與相關(guān)研究數(shù)量少、樣本量小有關(guān)。單純功能顯像檢查僅適用于部分具有中度惡性腫瘤概率的實(shí)性或亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的評估[24]。本研究表明SUVmax升高尚不能作為肺結(jié)節(jié)惡變的危險(xiǎn)因素。

出于單一檢查手段的局限性，國內(nèi)外嘗試采用建立預(yù)測模型來提高肺結(jié)節(jié)良惡性診斷敏感性和特異性。Reid等[31]使用200個(gè)惡性結(jié)節(jié)和101個(gè)良性結(jié)節(jié)建立了肺結(jié)節(jié)預(yù)測模型，使用的惡性肺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)因素包括年齡大、吸煙史、上葉位置、實(shí)性和不規(guī)則/針狀結(jié)節(jié)邊緣、存在肺氣腫、SUVmax升高和除肺以外的其他腫瘤病史，模型的C指數(shù)范圍為0.75～0.81。然而，該研究非前瞻性隊(duì)列研究，存在局限性，而且由于國情差異等因素仍無法滿足我國肺結(jié)節(jié)患者臨床診治的需要。Zhang等[21]認(rèn)為加入CYFRA21-1這一指標(biāo)可提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。Wang等[23]強(qiáng)調(diào)了功能顯像參數(shù)在預(yù)測模型中的重要性。本研究所篩選的危險(xiǎn)因素為建立肺結(jié)節(jié)預(yù)測模型提供了一定參考。預(yù)測模型可以為臨床工作帶來便利，但需要大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步矯正和完善。

我國肺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)因素研究目前尚處于起步階段，缺乏大規(guī)?？v向隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，普遍存在著樣本量不足(多為小樣本、短時(shí)隊(duì)列的橫斷面研究)、標(biāo)準(zhǔn)不完全統(tǒng)一(肺結(jié)節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)參考值范圍的劃分存在差異，地域差異性)、收集的數(shù)據(jù)大多僅來源于當(dāng)?shù)氐牟±Y料故難以避免“本地優(yōu)勢”等問題。因此，亟待進(jìn)一步設(shè)計(jì)多中心、大樣本量的前瞻性隨機(jī)對照研究，為臨床決策提供更可靠的參考。

綜上所述，本研究初步探討了中國人惡性肺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)因素，可據(jù)此對檢出肺結(jié)節(jié)人群未來發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，從而參考預(yù)測結(jié)果進(jìn)行相關(guān)干預(yù)，達(dá)到降低肺結(jié)節(jié)患者最終演變?yōu)榉伟┑娘L(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)為醫(yī)療資源的合理配置、衛(wèi)生服務(wù)的合理開展以及衛(wèi)生政策的制定等提供依據(jù)。