陳麗芬，姚朝光，藍(lán)婧，覃冬林，歐琴，黃霜湘，覃家憑，吳曉云

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上由多種因素誘發(fā)的，以急性肝功能惡化，伴有多器官功能衰竭，以及短期病死率高為特征的一組臨床綜合征[1-2]。早期進(jìn)行人工肝治療，可為ACLF患者肝功能恢復(fù)及肝細(xì)胞再生創(chuàng)造有利條件，也可為等待肝移植爭取時間[3]。目前，臨床多采用血液濾過(hemofiltration，HF)聯(lián)合其他非生物型人工肝治療模式，以提高ACLF救治成功率。血漿置換(plasma exchange，PE)可明顯降低ACLF病死率，但受血漿供應(yīng)不足和不良反應(yīng)風(fēng)險等因素影響，其應(yīng)用受到一定限制[4]。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)采用2種吸附柱，即離子交換樹脂和中性大孔吸附樹脂聯(lián)合進(jìn)行血漿吸附治療，該療法不僅可特異性吸附膽紅素，還可清除內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)等，克服了PE的諸多缺點(diǎn)[5]。本研究回顧性分析63例ACLF患者臨床資料，對比DPMAS聯(lián)合HF、PE聯(lián)合HF 兩種治療方案的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2020年7月河池市人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的66例ACLF患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[6]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③黃疸進(jìn)行性加重，血清總膽紅素(TBiL)≥正常值上限(ULN)10倍或每日上升≥17.1 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤；②HIV感染者；③肝外梗阻致膽汁淤積；④活動性出血或彌漫性血管內(nèi)凝血；⑤魚精蛋白、肝素等過敏者。根據(jù)治療方法不同分為觀察組和對照組。觀察組33例，其中男性20例，女性13例；年齡20～71歲，平均年齡(42.38±11.67)歲；病因：病毒性肝炎24例，藥物性肝炎6例，酒精性肝炎3例；亞太肝臟研究學(xué)會(APASL)ACLF分級：Ⅰ級19例，Ⅱ級14例；合并癥：肝性腦病22例，肝腎綜合征8例，其他3例。對照組30例，其中男性19例，女性11例；年齡22～70歲，平均年齡(43.05±10.28)歲；病因：病毒性肝炎23例，藥物性肝炎5例，酒精性肝炎2例；亞太肝臟研究學(xué)會(APASL)ACLF分級：Ⅰ級17例，Ⅱ級13例；合并癥：肝性腦病20例，肝腎綜合征8例，其他2例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(批號：河醫(yī)倫審[2020]023號)。

1.2 方法

所有患者均接受內(nèi)科綜合治療，包括護(hù)肝、降酶、退黃、補(bǔ)充白蛋白、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等，并積極預(yù)防并發(fā)癥。

1.2.1 對照組 給予血漿置換聯(lián)合血液濾過，血漿置換量為2 000～2 500 mL，持續(xù)4～6 h，血液速度100～150 mL/min；血液濾過的透析和超濾速度均為25～50 mL/(kg·h)，持續(xù)24～72 h；治療前予以葡萄糖酸鈣、地塞米松預(yù)防過敏反應(yīng)。

1.2.2 觀察組 給予DPMAS聯(lián)合血液濾過，具體操作如下：先分離血漿，使用BS330膽紅素吸附器(威海威高血液凈化制品有限公司)、HA330-Ⅱ 中性大孔樹脂吸附器(威海威高血液凈化制品有限公司)進(jìn)行床旁DPMAS，循環(huán)吸附血漿 5 000 mL，然后回收吸附柱中的血漿，再使用血漿1 500～2 000 mL進(jìn)行血液濾過治療，方法與對照一致。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能 分別于治療前及治療后7 d，取患者清晨空腹靜脈血，并采用全自動生化分析儀檢測總膽紅素(TBiL)、直接膽紅素(DBil)及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平。

1.3.2 凝血功能 分別于治療前及治療后7 d，采用全自動血凝儀檢測凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活動度(PTA)，檢測所用試劑盒由上海涵飛醫(yī)療器械有限公司提供，檢測方法嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.3 炎癥因子 分別于治療前及治療后7 d，采集患者血樣并分離血清，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及C反應(yīng)蛋白(CRP)表達(dá)。ELISA試劑盒購于R&D systems公司，操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.4 臨床療效 顯效：黃疸、腹水、出血傾向等癥狀體征顯著緩解，TBiL降低≥50%，PTA≥60%；有效：癥狀體征基本緩解，TBiL降低30%～49%，PTA 40%～59%；無效：癥狀體征無改善，甚至惡化、死亡。總有效率=[(顯效+有效)/n]×100%。

1.3.5 不良反應(yīng) 統(tǒng)計患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如低血壓、繼發(fā)感染、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能、凝血功能比較

治療前，兩組TBiL、DBil、ALT、PTA、PT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組TBiL、DBil、ALT均顯著低于對照組(P<0.05)，兩組PTA、PT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 血清炎癥因子比較

治療前，兩組IL-6、TNF-α及CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組IL-6、TNF-α及CRP均顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 臨床療效比較

觀察組臨床總有效率為75.76%,顯著優(yōu)于對照組的50.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 不良反應(yīng)比較

表1 兩組肝功能與凝血功能指標(biāo)比較

表2 兩組血清炎癥因子比較

表3 兩組臨床療效比較[n(%)]

3 討論

以血液凈化為基礎(chǔ)的非生物型人工肝技術(shù)是當(dāng)前治療肝衰竭的有效方法之一，包括DPMAS、HF、PE、血液灌流、血液透析等[7-10]。由于上述各種技術(shù)清除的物質(zhì)范圍不同，臨床多將兩種及兩種以上技術(shù)有效聯(lián)合應(yīng)用，例如PE聯(lián)合HF，旨在利用其各自優(yōu)勢取長補(bǔ)短。作為中間型人工肝，PE不僅可有效清除肝衰竭毒素，還可補(bǔ)充多種生物活性物質(zhì)[11-13]。然而PE清除肌酐(Cr)、血氨(NH3)及炎癥介質(zhì)等水溶性毒素的效果并不理想，無法改善肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥；此外，該法對血漿需求大，由于我國血源緊張限制了其使用，且注入外源性血漿制品存在較高的過敏及感染風(fēng)險[14]。DPMAS是一種新型血漿吸附系統(tǒng)，通過將特異性膽紅素吸附和廣譜血漿吸附有機(jī)結(jié)合，在迅速改善患者黃疸癥狀的同時，還可有效清除炎癥介質(zhì)及內(nèi)毒素，延緩全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)的形成，為肝功能恢復(fù)創(chuàng)造有利條件[15-17]。

本研究顯示，觀察組治療后TBiL、DBil、ALT較對照組顯著降低(P<0.05)，提示DPMAS聯(lián)合HF治療可促進(jìn)ACLF患者肝功能恢復(fù)，效果優(yōu)于PE聯(lián)合HF，這得益于DPMAS能更有效地吸附膽紅素、膽汁酸、內(nèi)毒素等毒性物質(zhì)[18]。但在吸附上述物質(zhì)的同時，DPMAS對于白蛋白、凝血因子等有益物質(zhì)亦有損耗[19]。因此，本組研究中觀察組患者在行DPMAS后即時PTA較治療前減少、PT較治療前延長。為降低出血風(fēng)險，我們在DPMAS治療后予以靜脈輸注血漿并酌情補(bǔ)充白蛋白，以改善凝血功能。因此在治療后，兩組PTA、PT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。IL-6是已知的炎癥因子，主要由淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞分泌，可直接誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，造成肝組織炎癥細(xì)胞浸潤[20-21]。TNF-α是誘發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，可激活包括IL-6在內(nèi)的多種炎癥因子釋放，從而發(fā)揮致炎作用[22-23]。CRP作為急性時相蛋白，可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)情況[24]。本研究顯示，觀察組治療后IL-6、TNF-α及CRP較對照組顯著降低(P<0.05)，提示DPMAS聯(lián)合HF治療能有效清除ACLF患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)，對降低肝損傷有積極助益。本研究中，觀察組臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，其原因與DPMAS能迅速改善患者黃疸癥狀、減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)[25]。此外，兩組低血壓、繼發(fā)感染、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，提示兩種方案治療ACLF的安全性相當(dāng)。

綜上所述，DPMAS聯(lián)合HF治療ACLF患者的效果優(yōu)于PE聯(lián)合HF，可明顯降低血清炎癥因子水平，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，提高臨床療效。但本研究納入病例較少，觀察時間較短，故仍有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。