李佳賢 呂健 支英杰 謝雁鳴 孫夢(mèng)華

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)痰熱清注射液聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒支氣管肺炎的有效性及安全性。方法：檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CCD）、Cochrane Library、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，查找干預(yù)措施為痰熱清注射液聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒支氣管肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料，采用Cochrane Handbook5.3版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具予以方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：納入12篇文獻(xiàn)共計(jì)患者1 258例;Meta分析結(jié)果顯示，痰熱清注射液聯(lián)合頭孢呋辛鈉組在總有效率（RR=1.21，95%CI為1.16～1.26，P<0.000 01）;咳嗽消失時(shí)間（MD=-1.51，95%CI為-1.89～-1.13，P<0.000 01）;退熱時(shí)間（MD=-1.93，95%CI為-2.20～-1.65，P<0.000 01）;肺部啰音消失時(shí)間（MD=-1.56，95%CI為-1.86～-1.27，P<0.000 01）;肺部浸潤(rùn)影消失時(shí)間（MD=-2.97，95%CI為-4.85～-1.08，P=0.002）;住院時(shí)間（MD=-1.45，95%CI為-1.73～-1.18，P<0.000 01）等方面均優(yōu)于單用頭孢呋辛鈉組;12項(xiàng)研究不良反應(yīng)輕微，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：痰熱清注射液聯(lián)用頭孢呋辛鈉治療小兒支氣管肺炎療效優(yōu)于單純使用頭孢呋辛鈉，且相對(duì)安全。但由于納入的研究質(zhì)量普遍較低，還需設(shè)計(jì)多中心大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)提供更有說(shuō)服力的證據(jù)。

關(guān)鍵詞 痰熱清注射液;小兒;支氣管肺炎;頭孢呋辛鈉;系統(tǒng)評(píng)價(jià);肺炎喘嗽;痰熱閉肺;中西醫(yī)結(jié)合

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of TanReqing Injection combined with cefuroxime in the treatment of bronchopneumonia in children.Methods：SinoMed，CNKI，VIP，Wanfang，Cochrane Library，PubMed and Embase and other databases were retrieved.We found the intervention measures for the randomized controlled trial of Tanreqing Injection combined with cefuroxime sodium in the treatment of bronchial pneumonia in children，and selected the literature and extract data according to the inclusion and exclusion criteria，and used the Cochrane Handbook version 5.3 bias risk assessment tool to evaluate the methodological quality.RevMan5.3 software was used for statistical analysis.

Results：A total of 12 literature were adopted including 1258 patients.Meta analysis showed that Tanreqing combined with cefuroxime group had total effective rate[RR=1.21，95%CI（1.16 to 1.26），P<0.000 01]; cough disappearance time [MD=-1.51，95%CI （-1.89，-1.13），P<0.000 01]; fever withdrawal time [MD=-1.93，95%CI （-2.20，-1.65），P<0.000 01]; Time of disappearance of lung rales [MD=-1.56，95%CI（-1.86 to -1.27），P<0.000 01]; the disappearance time of lung infiltrates （MD=-2.97，95%CI was -4.85～-1.08，P=0.002）; hospitalization time [MD=-1.45，95%CI（-1.73 to -1.18），P<0.000 01] were better than the cefuroxime group; 12 studies had mild adverse reactions and with no serious adverse reactions.Conclusion：Tanreqing injection combined with cefuroxime in the treatment of bronchopneumonia in children is better than cefuroxime alone，and relatively safe.However，due to the generally low quality of the included studies，it is necessary to design more multi-center，large-sample，randomized，double-blind controlled trials to provide more convincing evidence.

Keywords Tanreqing Injection; Children; Bronchopneumonia; Cefuroxime; Systematic Review; Pneumonia，asthma and cough; Phlegm-heat blocking lung; Integration of traditional and Western medicine

中圖分類(lèi)號(hào)：R289.5;R725文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.014

支氣管肺炎（Bronchopneumonia）是兒科常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，多發(fā)于冬、春季節(jié)，占住院患兒總數(shù)的24.5%～56.2%[1]。因其死亡率高居兒科疾病的首位，被我國(guó)衛(wèi)生部列為現(xiàn)階段小兒四病防治之一[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其主要發(fā)病機(jī)制多為細(xì)菌與病毒感染[3]。針對(duì)小兒支氣管炎的治療，西醫(yī)通常采用起效較快的抗生素類(lèi)藥物，但此類(lèi)藥物的長(zhǎng)期不規(guī)范使用易導(dǎo)致耐藥菌株增加[4-5]，甚至某些抗菌藥物會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，不利于兒童成長(zhǎng)以及長(zhǎng)期健康[6]。

中醫(yī)認(rèn)為，小兒支氣管肺炎病變?cè)凇胺巍?，屬“肺炎喘嗽”范疇[7]。因小兒為稚陰稚陽(yáng)之體，臟腑嬌嫩，形氣未充，易感外邪，傳變迅速，邪氣多從陽(yáng)化熱。肺為嬌臟，易受邪氣侵襲，故致此病。治療以宣肺開(kāi)閉，清熱解毒，化痰止咳為原則。中醫(yī)湯藥在兒科疾病治療中發(fā)揮重要作用，但湯藥本身的口感問(wèn)題導(dǎo)致小兒治療依從性差，影響治療效果。因而亟須解決的問(wèn)題是在確保藥物療效的同時(shí)，提高患兒依從性[8]。

痰熱清注射液（簡(jiǎn)稱“痰熱清”）由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等中藥提取而成，具有清熱潤(rùn)燥、解毒瀉火、宣肺化痰之功[9-10]，臨床常用于急性支氣管炎、支氣管肺炎等，與第二代頭孢菌素頭孢呋辛鈉聯(lián)用治療小兒支氣管肺炎有較好的臨床療效，一定程度上起到了互補(bǔ)的作用，提高患兒依從性的同時(shí)也兼顧了耐藥性問(wèn)題。近年關(guān)于痰熱清的臨床研究報(bào)道層出不窮，但文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，說(shuō)服力不足。有學(xué)者做過(guò)類(lèi)似痰熱清治療小兒支氣管肺炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[11]，也存在納入文獻(xiàn)有待更新、評(píng)價(jià)不全面等局限性。因此，現(xiàn)擬全面收集現(xiàn)有臨床研究資料，系統(tǒng)評(píng)價(jià)痰熱清聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒支氣管肺炎的有效性及安全性，為臨床用藥提供循證證據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CCD）、Cochrane Library、PubMed、Embase。中文庫(kù)采用題名或關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索詞為“痰熱清”“痰熱清注射液”“小兒”“兒童”“支氣管肺炎”;英文庫(kù)主要根據(jù)各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，檢索詞為“tanreqing injection”“tanreqing”“children”“infant”“bronchial pneumonia”“bronchiolitis”。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2019年4月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種不限，無(wú)論是否采用分配隱藏或盲法。

1.2.2 研究對(duì)象 年齡在16周歲以下的患兒，性別、種族不限。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用頭孢呋辛鈉治療，不聯(lián)合痰熱清或其他相似藥物;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用痰熱清注射液，用藥劑量、療程不限。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 主要結(jié)局指標(biāo)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]：總有效率=顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%（治愈：治療后體溫恢復(fù)正常，咳嗽、喘憋、肺部濕啰音消失，X線片肺部陰影消失。有效：治療后體溫下降，咳嗽、喘憋、肺部濕啰音減輕，X線片肺部陰影減少。無(wú)效：治療后上述癥狀、體征均無(wú)好轉(zhuǎn)，甚至惡化）。次要結(jié)局指標(biāo)：咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、肺部浸潤(rùn)影消失時(shí)間、平均住院時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 治療疾病非小兒支氣管肺炎或合并其他疾病的研究;觀察組或?qū)φ战M為痰熱清注射液聯(lián)合相似功效的中成藥的研究;將痰熱清注射液作為輔助治療手段或作為對(duì)照組的研究;個(gè)案報(bào)道、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析等非臨床研究文獻(xiàn);存在抄襲、重復(fù)發(fā)表的研究;數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)等。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合第7版《諸福堂實(shí)用兒科學(xué)》小兒支氣管肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，以及《中醫(yī)兒科學(xué)》肺炎喘嗽，痰熱閉肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒[14]。

1.5 資料提取 由2位研究者獨(dú)立閱讀文題和摘要，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選試驗(yàn)，并用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行交叉核對(duì)，若存在爭(zhēng)議則由第3位研究者協(xié)助解決，必要時(shí)可聯(lián)系作者。提取資料包括：1）基本信息：研究名稱、第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者年齡、性別、納入病例數(shù)、失訪退出原因及例數(shù);2）干預(yù)措施：治療措施、藥物劑量、用法、療程;3）主要結(jié)局指標(biāo)：治療總有效率;4）次要結(jié)局指標(biāo)：咳嗽消失時(shí)間、體溫下降時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、浸潤(rùn)影消失時(shí)間、平均住院時(shí)間及不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量指標(biāo)選用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR），連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD）統(tǒng)計(jì)，均以95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表示。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。若無(wú)臨床異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型;若存在明顯異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析查找異質(zhì)性原因。通過(guò)森林圖描述Meta分析的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。若某結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)≥10篇，則繪制倒漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。若臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，則對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

1.7 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane Handbook5.3版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具予以評(píng)價(jià)。主要包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)患者及試驗(yàn)人員實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及存在著與特定的研究設(shè)計(jì)相關(guān)的潛在偏倚、作假等其他偏倚來(lái)源。并對(duì)上述7項(xiàng)做出“低風(fēng)險(xiǎn)（Low Risk）”“高風(fēng)險(xiǎn)（High Risk）”和“不清楚（Unclear）”的判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得文獻(xiàn)1 114篇，剔重后剩余文獻(xiàn)528篇，閱讀文題和摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)484篇，進(jìn)一步閱讀剩余44篇文獻(xiàn)，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除文獻(xiàn)32篇，最終納入RCTs12篇[15-26]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究表 12篇文獻(xiàn)共納入患者1 258例，其中觀察組與對(duì)照組各629例。觀察組痰熱清劑量在0.3～1.0 mL/（kg·d）之間，頭孢呋辛鈉劑量在15～100 mg/（kg·d）之間，對(duì)照組頭孢呋辛鈉劑量在15～100 mg/（kg·d）之間，均符合常規(guī)用量。有12項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率，8項(xiàng)研究報(bào)道了咳嗽消失時(shí)間[15-16，18，20-23，26]，9項(xiàng)研究報(bào)道了退熱時(shí)間[15-18，20-23，26]，9項(xiàng)研究報(bào)道肺部啰音消失時(shí)間[15-18，20-23，26]，2項(xiàng)研究報(bào)道了肺部浸潤(rùn)影消失時(shí)間[16-17]，8項(xiàng)研究報(bào)道了住院時(shí)間[15，17-21，23，26]，8項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)[16-19，22-23，25-26]。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 采用Cochrane Handbook5.3版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具予以評(píng)價(jià)其方法學(xué)質(zhì)量。其中3項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組[16，19，22]，其余研究均未描述具體隨機(jī)方法;1項(xiàng)研究采用雙盲[15]，其余均未提及盲法或具體實(shí)施方法。12項(xiàng)研究均未提及分配隱藏、失訪退出情況。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析的結(jié)果

2.4.1 總有效率 12項(xiàng)研究均比較了2組患者的總有效率，共納入1 258例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究結(jié)果間同質(zhì)性較好（P=0.79，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，痰熱清聯(lián)合頭孢呋辛鈉組總有效率高于頭孢呋辛鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.21，95%CI為1.16～1.26，P<0.000 01）。見(jiàn)圖3。

2.4.2 咳嗽消失時(shí)間 有8項(xiàng)研究報(bào)道了咳嗽消失時(shí)間，共納入846例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，痰熱清聯(lián)合頭孢呋辛鈉組咳嗽消失時(shí)間低于頭孢呋辛鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.51，95%CI為-1.89～-1.13，P<0.000 01）。見(jiàn)圖4。從森林圖中可以看出，有4項(xiàng)研究置信區(qū)間與其他研究不重疊[15，21，23，26]，通過(guò)閱讀原始文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，4項(xiàng)研究用藥劑量與療程與其他研究存在較大差異，這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。因此將這4項(xiàng)研究剔除后重新進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示研究結(jié)果間同質(zhì)性較好（P=0.3，I2=19%），故把隨機(jī)效應(yīng)模型替換為固定效應(yīng)模型，重新合并分析其余4項(xiàng)研究，結(jié)果顯示MD=-1.33，95%CI為-1.42～-1.23，I2=19%，P<0.000 01。

2.4.3 退熱時(shí)間 有9項(xiàng)研究報(bào)道了退熱時(shí)間，共納入958例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性（P<0.000 1，I2=77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，痰熱清聯(lián)合頭孢呋辛鈉組退熱時(shí)間低于頭孢呋辛鈉組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.93，95%CI為-2.20～-1.65，P<0.000 01）。見(jiàn)圖5。從森林圖中可以看出，有2研究置信區(qū)間與其他研究不重疊[15，17]，通過(guò)閱讀原始文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，2項(xiàng)研究的基線水平數(shù)據(jù)未明確報(bào)道，且可能存在方法學(xué)質(zhì)量較低，這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。因此將這2項(xiàng)研究剔除后重新進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示研究結(jié)果間同質(zhì)性較好（P=0.18，I2=32%），故把隨機(jī)效應(yīng)模型替換為固定效應(yīng)模型，重新合并分析其余7項(xiàng)研究，結(jié)果顯示MD=-1.98，95%CI為-2.08～-1.88，I2=32%，P<0.000 01。

2.4.4 肺部啰音消失時(shí)間 有9項(xiàng)研究報(bào)道了肺部啰音消失時(shí)間，共納入958例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性（P=0.0004，I2=72%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，痰熱清聯(lián)合頭孢呋辛鈉組肺部啰音消失時(shí)間低于頭孢呋辛鈉組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.56，95%CI為-1.86～-1.27，P<0.000 01）。見(jiàn)圖6。從森林圖中可以看出，有2研究置信區(qū)間與其他研究不重疊[18，22]，通過(guò)閱讀原始文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，2項(xiàng)研究的基線水平數(shù)據(jù)未明確報(bào)道，且方法學(xué)質(zhì)量較低，這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。因此將這2項(xiàng)研究剔除后重新進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示研究結(jié)果間同質(zhì)性較好（P=0.45，I2=0%），故把隨機(jī)效應(yīng)模型替換為固定效應(yīng)模型，重新合并分析其余7項(xiàng)研究，結(jié)果顯示MD=-1.33，95%CI為-1.53～-1.13），I2=0%，P<0.000 01。

2.4.5 肺部浸潤(rùn)影消失時(shí)間 有2項(xiàng)研究報(bào)道肺部浸潤(rùn)影消失時(shí)間，共納入222例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性（P=0.008，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，痰熱清聯(lián)合頭孢呋辛鈉組肺部浸潤(rùn)影消失時(shí)間低于頭孢呋辛鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.97，95%CI為-4.85～-1.08，P=0.002）。見(jiàn)圖7。2項(xiàng)研究存在較大異質(zhì)性，通過(guò)閱讀原始文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，2項(xiàng)研究的劑量存在較大差異，基線水平數(shù)據(jù)未明確報(bào)道，且方法學(xué)質(zhì)量較低，這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。

2.4.6 住院時(shí)間 有8項(xiàng)研究報(bào)道了住院時(shí)間，共納入862例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究結(jié)果間同質(zhì)性較好（P=0.38，I2=7%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，痰熱清聯(lián)合頭孢呋辛鈉組住院時(shí)間短于頭孢呋辛鈉組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.45，95%CI為-1.73～-1.18，P<0.000 01）。見(jiàn)圖8。

2.4.7 不良反應(yīng)情況 納入12篇文獻(xiàn)中有8篇報(bào)告不良反應(yīng)情況，其余均未提及。其中有3篇研究無(wú)論觀察組還是對(duì)照組在用藥過(guò)程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)[19，23，26]。1篇觀察組出現(xiàn)輕度腹瀉1例[16]，對(duì)照組輕度腹瀉2例，皮疹1例，2組不良反應(yīng)均在3 d后消失;1篇觀察組輕度腹瀉1例，口干惡心2例，對(duì)照組3例輕度腹瀉，1例輕度頭痛[17];1篇觀察組惡心嘔吐1例[18]，對(duì)照組輕度腹瀉2例，皮疹1例;1篇觀察組心率過(guò)快1例，對(duì)照組口部不適1例[22];1篇觀察組惡心嘔吐1例，對(duì)照組輕度腹瀉2例，皮疹1例[25]。

2.5 發(fā)表偏倚 對(duì)納入12項(xiàng)研究的臨床總有效率進(jìn)行倒漏斗圖分析，以納入文獻(xiàn)的RR值為橫坐標(biāo)，以SE[log（RR）]為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示圖形散點(diǎn)分布左右不對(duì)稱，考慮可能存在發(fā)表性偏倚，考慮與下列因素有關(guān)：陽(yáng)性結(jié)果易發(fā)表;樣本量較低而導(dǎo)致小樣本效應(yīng);納入文獻(xiàn)均為中文，可能存在語(yǔ)言發(fā)表偏倚等。見(jiàn)圖9。

3 討論

3.1 痰熱清注射液聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒支氣管肺炎的有效性 現(xiàn)代藥理研究證明，痰熱清對(duì)肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、嗜血流感桿菌等呼吸道有關(guān)致病菌有一定的抑制作用，可阻斷炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，有效抑制體內(nèi)免疫病理過(guò)程，防止全身炎癥反應(yīng)[27-28]。頭孢呋辛鈉是第二代頭孢菌素，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性和陰性菌以及部分厭氧菌療效顯著，適用于臨床常見(jiàn)的各類(lèi)呼吸道感染[29]。但受到了耐藥性的影響，導(dǎo)致其單獨(dú)使用療效難以令人滿意。相關(guān)報(bào)道指出痰熱清與頭孢呋辛鈉聯(lián)用可有效降低患者體溫并且降低患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)的水平，有良好的抗炎作用[30]。因此痰熱清與頭孢呋辛鈉的聯(lián)合用藥是一個(gè)相對(duì)互補(bǔ)，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合特色的治療方案。Meta分析顯示，痰熱清聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒支氣管在總有效率、咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、肺部浸潤(rùn)影消失時(shí)間、住院時(shí)間等方面均優(yōu)于單用頭孢呋辛鈉，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥療效較好，其療效優(yōu)勢(shì)可能與其作用機(jī)制有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究。

3.2 痰熱清注射液聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒支氣管肺炎的安全性 痰熱清注射液使用說(shuō)明書(shū)指出：本品偶有過(guò)敏反應(yīng)，可見(jiàn)頭暈、惡心、嘔吐、全身發(fā)紅、瘙癢或皮疹。頭孢呋辛鈉的不良反應(yīng)以皮疹、瘙癢、蕁麻疹等為主;其次為腹瀉、嘔吐、惡心等;二者不良反應(yīng)多在用藥后10～30 min發(fā)生，大部分停藥后均能恢復(fù)正常。本研究納入12篇文獻(xiàn)中，5篇文獻(xiàn)報(bào)告治療過(guò)程中少數(shù)患者出現(xiàn)以上不良反應(yīng)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果基本一致[31-33]。但有2項(xiàng)研究分別報(bào)道了觀察組出現(xiàn)口干、心率過(guò)快等不一致癥狀，經(jīng)停藥或簡(jiǎn)單處理后消失。結(jié)合不良反應(yīng)發(fā)生因素，考慮可能與聯(lián)合用藥的作用機(jī)制、中醫(yī)辨證的準(zhǔn)確性、患者體質(zhì)差異等因素有關(guān)。此外，納入文獻(xiàn)所報(bào)道的不良反應(yīng)缺乏因果關(guān)系判定過(guò)程，因此不排除為不良事件的可能，建議臨床研究明確區(qū)分不良事件與不良反應(yīng)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)均為輕微不良反應(yīng)，但因文獻(xiàn)質(zhì)量不高，可能存在選擇性發(fā)表偏倚，并且缺乏長(zhǎng)期隨訪資料，尚不能確定遠(yuǎn)期療效及影響，因此聯(lián)合用藥的安全性還需繼續(xù)觀察。建議臨床上給藥時(shí)必須注意詢問(wèn)患者過(guò)敏史、既往史，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定并且在中醫(yī)理論辨證體系指導(dǎo)下合理給藥，在給藥后0.5 h內(nèi)應(yīng)密切觀察患兒情況，謹(jǐn)防不良反應(yīng)發(fā)生。此外，有4篇文獻(xiàn)報(bào)道痰熱清組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于頭孢呋辛鈉組，提示可能是痰熱清對(duì)頭孢呋辛鈉的不良反應(yīng)發(fā)生率具有抑制作用。

3.3 研究的方法學(xué)質(zhì)量 本研究納入的12項(xiàng)研究存在如下局限性：12篇文獻(xiàn)均未提供完整的試驗(yàn)方案，且同時(shí)未提及樣本量估算的方法，使得研究在規(guī)范性和透明性上存疑，由此得出的研究結(jié)果質(zhì)量難以保證;僅有3篇文獻(xiàn)報(bào)道采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，其余研究均未描述具體產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法;12項(xiàng)研究均未提及如何實(shí)施分配隱藏，可能出現(xiàn)選擇偏倚;僅1項(xiàng)研究采用雙盲法，其余是否采用盲法或具體實(shí)施方法均不明確，可能出現(xiàn)信息偏倚;12項(xiàng)研究均未報(bào)道失訪及退出情況，因此沒(méi)有充分的證據(jù)判斷結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，有可能存在發(fā)表性偏倚;研究之間用藥的劑量與療程有差異，可能存在異質(zhì)性;未能檢索到陰性結(jié)果及灰色文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在偏倚等。建議未來(lái)的RCT參照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)多中心大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)提供更具說(shuō)服力的證據(jù);此外，建議通過(guò)增加臨床研究規(guī)范化培訓(xùn)、雜志統(tǒng)一研究報(bào)告格式等手段，提高研究的方法學(xué)質(zhì)量[34]。

3.4 臨床指導(dǎo)意義 綜合本研究結(jié)果，痰熱清與頭孢呋辛鈉聯(lián)合使用治療小兒支氣管肺炎療效明顯，提示臨床運(yùn)用中，針對(duì)支氣管肺炎的患兒可以考慮在使用頭孢呋辛鈉時(shí)與痰熱清注射液合用，以提高總體有效率降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患兒癥狀體征，縮短患兒住院時(shí)間。但因納入文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)不高，建議謹(jǐn)慎使用本研究結(jié)果，并將本結(jié)果與醫(yī)師個(gè)人的專業(yè)技能、長(zhǎng)期的臨床經(jīng)驗(yàn)、患者的實(shí)際狀況和意愿相結(jié)合，綜合指導(dǎo)臨床實(shí)踐。需要注意的是，痰熱清注射液適用于風(fēng)熱感冒、風(fēng)溫肺熱證及痰熱閉肺證等實(shí)熱證，對(duì)寒痰阻肺和風(fēng)寒感冒屬不對(duì)癥治療范疇，故而在臨床使用過(guò)程中要?jiǎng)?wù)必注意寒熱辨證，合理應(yīng)用。

4 總結(jié)

綜上所述，相較于單純的使用頭孢呋辛鈉來(lái)說(shuō)，痰熱清注射液聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒支氣管肺炎更具優(yōu)勢(shì)，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但是鑒于納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，可能影響研究結(jié)果的可靠性，因此建議今后的臨床研究參照SPIRIT標(biāo)準(zhǔn)[32]，科學(xué)設(shè)計(jì)多中心大樣本、嚴(yán)格按照方案實(shí)施的RCT來(lái)驗(yàn)證痰熱清注射液治療小兒急性支氣管肺炎的有效性和安全性;建議臨床試驗(yàn)的報(bào)告應(yīng)按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行以提高研究的質(zhì)量和產(chǎn)出結(jié)果的真實(shí)性、可靠性，尤其建議研究者應(yīng)該詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、退出/脫落的情況[33]，并加強(qiáng)長(zhǎng)期療效的觀察及持續(xù)隨訪。在充分發(fā)揮中醫(yī)藥整體觀念和辨證論治的前提下，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法，為中醫(yī)藥的循證醫(yī)學(xué)研究提供更加可信可循的證據(jù)。

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（2020-03-23收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）