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補(bǔ)腎中藥熟地治療卵巢早衰的研究進(jìn)展

2021-09-13 03:18馮敏珍周艷平藺彥鐘柳泳何國珍鐘靜黃愉淋白琳黎明星
婚育與健康 2021年8期
關(guān)鍵詞:卵巢早衰熟地不孕癥

馮敏珍 周艷平 藺彥 鐘柳泳 何國珍 鐘靜 黃愉淋 白琳 黎明星

【摘 要】熟地又名伏地,是玄參科植物地黃的根莖加工炮制而成,性甘,歸肝、腎經(jīng),故中醫(yī)常用其與其他中藥配伍治療腎虛導(dǎo)致的不孕癥患者。而腎精不足可使女性卵巢功能提前衰退,繼而引起不孕等一系列癥狀的發(fā)生。本文通過綜述補(bǔ)腎中藥熟地干預(yù)治療卵巢早衰(早發(fā)性卵巢功能不全)的作用機(jī)制,旨在為中醫(yī)藥防治卵巢早衰尋找新的靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】熟地;不孕癥;卵巢早衰;中醫(yī)藥

隨著社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展,人們的生活節(jié)奏不斷加快,導(dǎo)致女性不孕癥患者也逐漸增多,據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測(cè),繼腫瘤、心腦血管疾病之后,不孕癥將成為21世紀(jì)人類第三大頑疾,因此,如何治療不孕癥已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。不孕癥常見的因素有排卵障礙、輸卵管因素、子宮因素、宮頸因素、陰道因素和免疫因素等,卵巢早衰也是女性不孕的一個(gè)重要因素[1]。

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是婦科臨床常見的卵巢功能衰竭性疾病,指女性在40歲以前出現(xiàn)排卵和分泌激素功能紊亂或停止,繼而引起不孕、性欲減退、月經(jīng)失調(diào)、圍絕經(jīng)期綜合征等一系列癥狀[2]。卵巢早衰還易造成心理困擾、骨質(zhì)疏松、自身免疫性疾病、缺血性心臟病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加等,嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量和家庭幸福。因此,研究如何保護(hù)女性卵巢功能、提前發(fā)現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能下降并及時(shí)治療變得至關(guān)重要。

卵巢早衰的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜,屬于病因混雜性疾病,約超過半數(shù)的患者臨床上找不到明確的病因。中醫(yī)與西醫(yī)對(duì)卵巢早衰的病因也有著不同的看法:

西醫(yī)認(rèn)為卵巢早衰的主要病因包括:①遺傳因素:染色體異常是卵巢早衰最主要的病因之一,最常見的是X染色體異常。②醫(yī)源性因素:放化療及盆腔手術(shù)會(huì)使卵巢早衰的發(fā)生率增加,盆腔放療發(fā)生卵巢早衰幾率相對(duì)較高,化療藥物對(duì)卵巢的損害與患者年齡、化療藥物種類、劑量、用藥長短相關(guān)。③自身免疫因素:約30%的卵巢早衰與卵巢自身免疫性損害有關(guān)。④環(huán)境因素:吸煙或被動(dòng)吸煙會(huì)使女性絕經(jīng)年齡較非吸煙女性早1年~2年;病毒感染也可導(dǎo)致卵巢早衰發(fā)生。⑤心理因素:焦慮、抑郁等不良情緒可以對(duì)女性生殖分泌方面造成嚴(yán)重的傷害。

中醫(yī)古籍中并沒有“卵巢早衰”這一確切病證, 統(tǒng)歸納予中醫(yī)“月經(jīng)過少”“血枯閉經(jīng)”“經(jīng)斷前后諸癥”“婦人臟躁”“不孕”“年未老經(jīng)水?dāng)唷钡戎T類病證的范疇中?!陡登嘀髋啤贰敖?jīng)水出諸腎,經(jīng)本于腎”。”《素問.上古天真論》謂“女子七歲, 腎氣盛, 齒更發(fā)長.....七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸絕,地道不通,故形壞無子也?!蹦I藏精,為先天之本,脾主運(yùn)化,脾統(tǒng)血,肝藏血,可見卵巢儲(chǔ)備功能與腎、肝、脾、任脈密切相關(guān),而主責(zé)在于腎[3]。腎具有貯存、封藏精氣的生理功能,為經(jīng)血之本,孕育之基。卵巢的功能活動(dòng)體現(xiàn)了腎所藏生殖之精的功能活動(dòng)。先天稟賦不足則腎精不充,后天損傷消耗則腎精過耗。腎精不足,天癸虧竭,沖任虛憊,胞宮胞脈失榮,經(jīng)血無源,卵巢功能衰減,導(dǎo)致卵巢早衰的發(fā)生出現(xiàn)閉經(jīng)。

大量的文獻(xiàn)也表明卵巢早衰和腎功能是否完好存在一定聯(lián)系,比如:羅頌平教授致力于生殖障礙的中醫(yī)藥研究30余年,經(jīng)過臨床結(jié)果證明,他認(rèn)為卵巢早衰的病機(jī)特點(diǎn)為腎精早虧,天癸早衰,沖任早虛[4];蘇先芝等人從肝、脾、腎論治,認(rèn)為卵巢早衰的病機(jī)是脾腎虧虛、肝郁血瘀[5];馮靜、康幼雯也認(rèn)為卵巢早衰的病機(jī)主要是腎氣不足、腎精虧損導(dǎo)致沖任失調(diào)[6];故中醫(yī)治療該病的基本原則是補(bǔ)腎填精[7]。

當(dāng)今對(duì)卵巢早衰尚無根治方法,而中西醫(yī)在治療卵巢早衰方法上,也存在著差異:

傳統(tǒng)西醫(yī)治療主要局限于激素替代療法( hormone replacement therapy, HRT)、基因療法 、免疫療法等,效果欠佳,副作用大。如HRT主要 經(jīng)HPO軸(下丘腦-垂體-卵巢性腺軸)的負(fù)反饋調(diào)節(jié),降低FSH(卵泡刺激素)水平,但患者治療停藥后卵巢功能仍無法重新恢復(fù),且 HRT并不適用于所有 卵巢早衰患者,應(yīng)用過程中存在一定禁忌證,長期服用激素還會(huì)增加罹患心血管病、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等疾病的風(fēng)險(xiǎn),單純應(yīng)用受限;基因療法現(xiàn)在只限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),其療效仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明[8]。

相對(duì)而言,傳統(tǒng)中醫(yī)治療卵巢早衰的副作用較小,禁忌癥也比較少,用于治療方法包括針灸、推拿和中藥調(diào)理等。臨床資料表明,中醫(yī)藥治療可以調(diào)整內(nèi)分泌激素水平、改善卵巢組織形態(tài)、促進(jìn)卵巢組織血液循環(huán)和調(diào)節(jié)免疫力,恢復(fù)女性部分卵巢功能,有效減輕激素治療引起的不良反應(yīng)[2]。補(bǔ)腎中藥還可以從多方面調(diào)節(jié)卵巢功能,改善早發(fā)性卵巢功能不全的癥狀,如:①調(diào)節(jié)HPO軸的功能。②調(diào)節(jié)性激素水平。③上調(diào)生長分化因子-9(GDF-9)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15(BMP-15)促進(jìn)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞優(yōu)質(zhì)生長。④抑制卵泡顆粒細(xì)胞Fas/FasL蛋白的表達(dá),對(duì)POI小鼠的卵巢顆粒細(xì)胞過度凋亡有抑制作用。Fas及其配體FasL是一對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的蛋白因子, FasL蛋白能與Fas特異性親和, 激活Fas蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路。因此調(diào)節(jié)Fas及其配體FasL的表達(dá), 能有效抑制卵泡顆粒細(xì)胞的過度凋亡, 對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全起到治療作用。⑤對(duì)卵巢自我修復(fù)起到促進(jìn)作用[9]。綜上,由于卵巢早衰病因、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)復(fù)雜,臨床組方遣藥時(shí)不能很好把握中藥間的配伍關(guān)系,故挖掘中醫(yī)辨證治療卵巢早衰的有效方藥及用藥規(guī)律,對(duì)臨床合用中藥配伍依據(jù)有著重要意義。

熟地作為一種補(bǔ)腎中藥,由玄參科植物地黃(學(xué)名:Rehmannia glutinosa)的根莖炮制而成,又名伏地,屬玄參科植物,以酒、砂仁、陳皮為輔料反復(fù)蒸曬,至內(nèi)外色黑油潤,質(zhì)地柔軟粘膩,是一種上好的中藥材,具有補(bǔ)血滋陰功效,可用于血虛萎黃,眩暈,心悸失眠,月經(jīng)不調(diào),崩漏等,亦可用于腎陰不足的潮熱骨蒸、盜汗、遺精、消渴,是虛證類非處方藥藥品六味地黃丸主要成分之一。熟地還有內(nèi)分泌激素樣效果, 一方面可以直接刺激卵巢發(fā)揮影響, 另一方面可以調(diào)整人體HPO軸, 達(dá)到雙向調(diào)節(jié)的效果[10],同時(shí),大量的研究表明表明熟地常用于治療卵巢早衰,如李蘭等人在中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫中收集了多個(gè)名中醫(yī)治療卵巢早衰的病例,以主題詞為“卵巢早衰”檢索CNKI數(shù)據(jù)庫自建庫至2020年2月所收錄文獻(xiàn),以藥物使用頻次、性味歸經(jīng)、及Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果為觀察指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。共納入文獻(xiàn)103篇,篩選出112個(gè)中藥復(fù)方,涉及165味中藥,藥物總詞頻1671次,藥物使用頻次≥30次的統(tǒng)計(jì),見表1[11]。

由表1可知,中藥熟地的使用頻次最高。近年來臨床用中藥治療卵巢早衰的配伍藥中大部分也都含有熟地,如何曉霞治療腎精不足證卵巢早衰使用的還經(jīng)煎(方劑組成:熟地黃、山藥、山萸肉、當(dāng)歸、黃精、淫羊藿、巴戟天、丹參、炒白芍、菟絲子、川芎)[12];楊敬紅等人的滋腎育胎丸(配方:熟地黃、菟絲子、桑寄生、人參、何首烏)[7];以及王文朋的加味桑葚湯(配方:桑葚、當(dāng)歸、百合、熟地黃、白芍、淫羊藿、甘草、肉蓯蓉)[13]。綜上,中藥熟地在中醫(yī)治療卵巢早衰中起著重要的作用。

近來有研究發(fā)現(xiàn),卵巢中HGF/c-Met信號(hào)通路也具有同樣的作用,肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)為多肽生長因子,主要源自肝臟的儲(chǔ)脂細(xì)胞;肝細(xì)胞生長因子受體(HGF-receptor,也稱c-Met)為HGF唯一的受體,多表達(dá)于上皮來源細(xì)胞。人卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞上也含有HGF、c-Met,二者通過特異性結(jié)合,可調(diào)控性腺發(fā)育以及生殖細(xì)胞的增值。不僅如此,HGF還可通過自/旁分泌調(diào)節(jié)膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的增殖、抑制雄激素的產(chǎn)生等來調(diào)節(jié)或刺激原始卵泡的發(fā)生發(fā)育,故HGF在卵巢的表達(dá)與女性性腺疾病、妊娠率低發(fā)病相關(guān)[14]。

綜上所述,中藥熟地很可能通過調(diào)控HGF/c-Met信號(hào)通路共同調(diào)節(jié)HPO軸、刺激分泌性激素以及調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞的增值,恢復(fù)女性卵巢功能。因此對(duì)補(bǔ)腎中藥熟地、HGF/c-Met信號(hào)通路進(jìn)行雙向研究,可以為后續(xù)治療卵巢早衰提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

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?基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(81960794);廣西中醫(yī)藥大學(xué)引進(jìn)博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目(2018BS007);廣西中青年教師科研基礎(chǔ)能力提升項(xiàng)目(2019KY0320);廣西中醫(yī)藥大學(xué)2019-2021年廣西一流學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目青年基金項(xiàng)目(2019XK035);廣西中青年教師科研基礎(chǔ)能力提升項(xiàng)目(2020KY07028)

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