楊婷婷 高明利

【摘 要】 隨著DNA測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，腸道菌群的研究如火如荼地展開，逐漸成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)。腸道菌群不僅參與代謝和營養(yǎng)吸收，也影響著人體的免疫?，F(xiàn)就腸道菌群對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生機(jī)制的影響及其在治療中的應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述，以期為系統(tǒng)性紅斑狼瘡病機(jī)的研究及診治提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;腸道菌群;糞便菌群移植;益生菌;研究進(jìn)展;綜述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)受累的慢性自身免疫性疾病，其發(fā)生與基因和環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用有關(guān)，但是具體機(jī)制仍不清楚[1-2]。臨床研究表明，SLE常出現(xiàn)胃腸道受累的臨床表現(xiàn)，且可能誤診[3-5]。目前，我國大約有超過100萬的SLE患者，以女性為主，且呈逐年遞增趨勢(shì)[6]。SLE目前的治療藥物以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，雖然標(biāo)準(zhǔn)治療在一定程度上有效，但不良反應(yīng)嚴(yán)重，不宜長期使用[7]。腸道菌群是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，它不僅參與人體代謝和營養(yǎng)吸收[8]，同時(shí)影響人體的免疫系統(tǒng)[9]。腸道菌群與SLE相關(guān)性的研究，可能為SLE發(fā)病機(jī)制的研究以及診斷、治療提供新的思路。本文就腸道菌群與SLE相關(guān)性的國內(nèi)外最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 腸道菌群的概述

人類身體中定植著大量的微生物，它們占據(jù)于人體的皮膚、腸道、鼻腔、口腔和生殖道，并可在低pH值或低氧等極端的環(huán)境中生存[10]。人類腸道內(nèi)微生物的數(shù)量為1013～1014個(gè)，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍以上，而結(jié)腸是人體中微生物數(shù)量最多的地方。目前，已鑒定出的腸道微生物中的細(xì)菌種類包括擬桿菌門、梭桿菌門、放線菌門、變形菌門、藍(lán)藻菌門、螺旋菌門、厚壁菌門等，健康人群的腸道菌群以厭氧菌為主，90%以上為厚壁菌和擬桿菌。腸道菌群并不是人體與生俱來的。在母體子宮內(nèi)時(shí)，胎兒所處的環(huán)境幾乎是無菌的。嬰兒出生時(shí)，其腸道也暫時(shí)處于無菌狀態(tài)。嬰幼兒時(shí)期，腸道菌群通過母乳攝入、空氣吸入等途徑進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，并逐漸開始在腸道內(nèi)定植。1～2歲后腸道菌群的多樣性增加。隨著年齡的增長，腸道菌群的種類、數(shù)量與結(jié)構(gòu)也逐漸改變，進(jìn)而在成年后形成相對(duì)穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡。腸道菌群和免疫系統(tǒng)以共生的方式共同進(jìn)化，人體的遺傳、環(huán)境、飲食、疾病、壓力等因素決定著腸道菌群的結(jié)構(gòu)，而腸道菌群也通過基因、蛋白質(zhì)或代謝物決定著人體的健康及疾病[11-13]。

2 腸道菌群與SLE發(fā)生機(jī)制的相關(guān)性

2014年HEVIA等[14]將20例SLE緩解患者與20名健康對(duì)照者的糞便微生物譜數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)SLE患者厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）比值顯著下降，并推斷這種失調(diào)反應(yīng)是SLE患者微生物群中氧化磷酸化和聚糖利用途徑過度表達(dá)的結(jié)果，腸道微生物群可能會(huì)影響某些自身免疫性疾病的癥狀和進(jìn)展。這可能是第1個(gè)描述與SLE相關(guān)腸道失調(diào)的報(bào)告，之后SLE與腸道菌群相關(guān)性的研究也逐漸展開。

2.1 抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA抗體） MA等[15]用無菌小鼠接受糞便微生物菌群移植，采用新一代測(cè)序技術(shù)NGS檢測(cè)小鼠腸道菌群和受體結(jié)腸基因表達(dá)情況，并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定受體體內(nèi)的抗ds-DNA抗體，發(fā)現(xiàn)SLE小鼠糞便微生物群落豐富度和多樣性低于健康小鼠;SLE小鼠糞便菌群可顯著增加抗ds-DNA抗體，促進(jìn)受體小鼠的免疫應(yīng)答。鄒桂香等[16]用ELISA法檢測(cè)狼瘡小鼠血清抗ds-DNA抗體，然后分別收集抗ds-DNA抗體陽性和陰性的小鼠糞便并對(duì)其測(cè)序，比較2組抗ds-DNA抗體水平和腸道菌群結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)抗ds-DNA抗體陰性組小鼠的腸道菌群多樣性顯著高于抗ds-DNA抗體陽性組;同時(shí)，2組小鼠腸道微生物在門水平、綱水平、目水平、科水平、屬水平上的多種細(xì)菌上有顯著性差異，說明狼瘡小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)與抗ds-DNA抗體之間存在高度相關(guān)性。

2.2 抗核抗體（ANA） ANA是SLE的重要標(biāo)志物。VAN PRAET等[17]對(duì)腸道微生物群和ANA產(chǎn)生之間的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果表明，共生腸道菌群的存在會(huì)影響ANA的產(chǎn)生，特別是節(jié)段性絲狀細(xì)菌的定植增加以及白細(xì)胞介素-17受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并提出，新生兒的腸道定植會(huì)影響成年后針對(duì)核抗原的全身性自身免疫反應(yīng)。

2.3 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）/輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）/輔助性T細(xì)胞1（Th1細(xì)胞） SLE中除了眾所周知的Th1/Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答模式外，還存在Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的失衡[18]。L?PEZ等[19]研究發(fā)現(xiàn)，從SLE患者糞便樣本中分離出的菌群比健康組的對(duì)照菌群更能促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化和Th17從初始CD4+淋巴細(xì)胞中的分化。對(duì)患者樣本的體外分析顯示，Th17和Foxp3+IL-17+的數(shù)量增加，提示可能存在Treg-Th17的轉(zhuǎn)分化。

3 SLE腸道菌群與其他

研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者的血清游離脂肪酸（FFA）水平升高，尤其是患有代謝綜合征的患者[20]。RODR?GUEZ-CARRIO等[21]在21例SLE患者和25名健康個(gè)體中測(cè)定了總的和特定的血清FFA水平、糞便短鏈脂肪酸（SCFA）水平和腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)健康對(duì)照組F/B比值與血清FFA水平密切相關(guān)，而SLE患者F/B比值降低、血清FFA水平升高。健康對(duì)照組SCFA水平與血清FFA水平相當(dāng)，而SLE患者SCFA水平改變且與狼瘡腸道菌群失調(diào)有關(guān)。免疫調(diào)節(jié)的omega-3脂肪酸在健康對(duì)照組與F/B比值呈正相關(guān)，但在SLE中不相關(guān)。

4 地域差異對(duì)SLE患者腸道菌群的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，西班牙SLE患者的腸道菌群中F/B比值較健康人明顯降低[14]。中國和西班牙是兩個(gè)具有不同基因和飲食結(jié)構(gòu)的國家，有研究比較了來自中國和西班牙SLE患者腸道微生物組的菌群失調(diào)，發(fā)現(xiàn)比起地域差異，SLE患者的腸道微生物的變化受疾病的影響更大[22]。還有學(xué)者調(diào)查了中國黑龍江地區(qū)SLE患者的腸道菌群變化[23]，并與西班牙[14]和中國南部[24]的SLE患者腸道菌群變化進(jìn)行比較，在SLE患者和正常對(duì)照組中均發(fā)現(xiàn)了不同區(qū)域的腸道菌群差異，這種差異可能與獨(dú)特的地理位置和飲食習(xí)慣有關(guān)。但總的來說，在不同地區(qū)的SLE患者中，變形菌門的數(shù)量增加，瘤胃菌科的數(shù)量減少。

5 SLE治療中對(duì)腸道菌群的影響

5.1 抗生素 MU等[25]對(duì)狼瘡小鼠的研究表明，在活動(dòng)性疾病期間給予口服抗生素，可清除腸道菌群中的有害細(xì)菌，發(fā)病后給予抗生素可改善全身自身免疫和腎臟組織病理學(xué)。此外，單抗生素萬古霉素可使腸道菌群重塑，并隨時(shí)間改變微生物的功能途徑，從而使疾病表型減弱。但是，對(duì)妊娠和哺乳期的狼瘡小鼠，萬古霉素治療沒有作用，甚至可以加重小鼠的脾腫大和腎臟損害[26]。也有學(xué)者主張，SLE患者應(yīng)該及早地使用有效抗生素[27]。

5.2 益生菌 有研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡小鼠腸道菌群中的乳桿菌明顯減少，增加這些小鼠的腸道內(nèi)乳桿菌可以改善它們的腎功能并延長生存期[28]。此外，在對(duì)抗生素改善狼瘡小鼠癥狀的研究中，也發(fā)現(xiàn)它改變了腸道菌群的組成，最顯著的是增加了乳桿菌屬的相對(duì)豐度[25]。MARDANI等[29]發(fā)現(xiàn)，將德氏乳桿菌或鼠李糖乳桿菌給藥于一種經(jīng)誘導(dǎo)的SLE小鼠模型，能夠預(yù)防SLE的發(fā)生或抑制疾病的進(jìn)展。TORAL等[30]發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵乳桿菌能改善狼瘡雌性小鼠模型的疾病活性和心血管并發(fā)癥。ZHANG等[31]研究類似于育齡婦女、狼瘡風(fēng)險(xiǎn)最高的年輕易患狼瘡的雌性小鼠，發(fā)現(xiàn)乳酸菌明顯減少，并且鞭毛藻科和總體多樣性增加;而維甲酸作為飲食干預(yù)可以恢復(fù)易患狼瘡小鼠的乳酸菌，并與癥狀改善相關(guān)。表明益生菌乳酸桿菌和視黃酸作為膳食補(bǔ)充劑可減輕狼瘡患者的炎癥，而含有Treg誘導(dǎo)劑的益生菌可以恢復(fù)SLE中存在的Treg/Th17/Th1失衡[18]。

5.3 溴代呋喃酮 糖皮質(zhì)激素與硫酸羥氯喹在SLE中的治療作用是被肯定的[32-33]，采用激素聯(lián)合硫酸羥氯喹治療可以控制病情進(jìn)展[34]，但同時(shí)可能會(huì)進(jìn)一步加重腸道菌群的失調(diào)[35]。因此，有學(xué)者就溴代呋喃酮對(duì)醋酸潑尼松治療SLE的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)溴代呋喃酮雖然不能減輕狼瘡癥狀，但是可以提高潑尼松治療狼瘡的療效[36]。溴呋喃酮和潑尼松聯(lián)合使用可以引起乳酸菌等一些菌屬的改變;而乳酸菌可以通過抑制促炎反應(yīng)和增加可控制的調(diào)節(jié)因子的數(shù)量，有利于緩解狼瘡活動(dòng)[28]。

5.4 中 藥 近年來，中醫(yī)藥在腸道菌群調(diào)節(jié)方面的探索逐漸展開，單味藥或復(fù)方對(duì)腸道菌群失調(diào)的治療作用也被證實(shí)[37]。中藥與腸道微生物之間相互關(guān)聯(lián)、相互影響。中藥可以對(duì)腸道微生態(tài)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，具有多成分、多靶點(diǎn)的作用，又具有有益和拮抗的雙重作用，可以與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，能夠有效降低抗生素的用量[38]。水冰潔等[39]對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，采用解毒祛瘀滋陰方治療可以修復(fù)SLE小鼠體內(nèi)失調(diào)的腸道菌群。聞向暉等[40]通過臨床及文獻(xiàn)理論研究發(fā)現(xiàn)，解毒祛瘀滋陰方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（GCs）治療SLE比單用GCs臨床療效優(yōu)勢(shì)更顯著，使GCs的撤減更穩(wěn)定。解毒祛瘀滋陰方可以調(diào)節(jié)胃腸道功能，從而增加有益細(xì)菌豐度、減少致病菌豐度，還能使腸道黏膜白細(xì)胞介素-6、Toll樣受體7和Toll樣受體9的表達(dá)降低，有多靶點(diǎn)治療的作用。

5.5 糞便菌群移植（FMT） FMT是一種將健康志愿者的糞便菌群移植到患者腸道內(nèi)，從而重建患者腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)的治療方法[41]。FMT應(yīng)用于復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染患者，可以解決耐多藥生物定植問題[42]。此外，該方法在潰瘍性結(jié)腸炎和頑固性腹瀉以及其他非胃腸道疾病中也有令人驚喜的效果[43-45]。FMT對(duì)于SLE的治療，目前研究的較少。馬祎楊子等[46]利用糞便微生態(tài)制品移植的方法對(duì)重癥狼瘡模型小鼠進(jìn)行治療，利用二代測(cè)序技術(shù)觀察腸道微生物的變化，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清中抗ds-DNA抗體滴度的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用糞便微生態(tài)制品后，小鼠血清中抗ds-DNA抗體滴度明顯下降，表明糞便微生態(tài)制品移植對(duì)SLE的治療和緩解有一定作用。糞便微生物群移植將來可能會(huì)成為SLE的治療方法[47]。

6 小結(jié)與展望

SLE是一種復(fù)雜且嚴(yán)重的風(fēng)濕病，臨床表現(xiàn)多樣，雖然隨著醫(yī)療服務(wù)的整體改善和藥物的正確使用，SLE患者的5年生存率已提高至90%以上[48]，但是它的難治愈性、反復(fù)發(fā)作性依然折磨著患者的心理和生理。目前，SLE的治療藥物主要為激素、免疫抑制劑、抗瘧藥等，但是由于不能長期服用，不良反應(yīng)大，依從性較差。目前，對(duì)于腸道菌群和SLE的研究才剛剛興起，有學(xué)者提出，雖然免疫抑制劑直接抑制來自患者細(xì)胞的炎癥，但也可能有助于形成一種微生物群落，促進(jìn)胃腸道局部的炎癥調(diào)節(jié)，并可能在體內(nèi)遠(yuǎn)處部位發(fā)揮作用[49]。SLE具體發(fā)病機(jī)制目前仍是未知，已有研究表明，腸道菌群對(duì)SLE發(fā)病過程中的抗ds-DNA抗體、ANA等有一定的影響，但是對(duì)于發(fā)病機(jī)制仍未給出直接證據(jù)。期待對(duì)腸道菌群和 SLE相關(guān)性的進(jìn)一步研究可以幫助揭開這塊神秘的面紗，為診斷或鑒別診斷提供新的參考依據(jù)，為治療提供新的靶點(diǎn)，為SLE患者帶來福音。

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收稿日期：2021-06-01;修回日期：2021-07-07