常釗，馬姝麗，李依琪，張勝男

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院，河南鄭州 450018)

癲癇是兒童常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率遠(yuǎn)超成人。抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)是兒童癲癇的首選治療方法。有研究[1]表明，癲癇患者的長期預(yù)后與發(fā)病初期是否合理使用抗癲癇藥物治療有關(guān)。兒童生理結(jié)構(gòu)的特殊性及抗癲癇藥物種類的不斷更新導(dǎo)致超說明書用藥現(xiàn)象頻發(fā)。是否合理使用抗癲癇藥物是降低不良反應(yīng)發(fā)生率、提高患兒生存質(zhì)量的關(guān)鍵。本研究回顧性調(diào)查鄭州兒童醫(yī)院2 350例癲癇患兒抗癲癇藥物使用情況，分析其超說明書用藥現(xiàn)狀，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

通過醫(yī)院電子審方系統(tǒng)選取2019年2月至2020年3月鄭州兒童醫(yī)院門診收治的2 350例癲癇患兒用藥處方。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的《癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]；(2)年齡<18歲；(3)均給予抗癲癇藥物進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)一般資料、用藥醫(yī)囑記錄不全；(2)合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。對患兒一般資料和用藥醫(yī)囑進(jìn)行統(tǒng)計，包括性別、年齡、藥品名稱、規(guī)格、給藥劑量、給藥頻率、聯(lián)合用藥等。按患兒年齡將所有患兒分為嬰兒期(28 d～12個月)、幼兒期(1～2歲)、學(xué)齡前期(3～6歲)、學(xué)齡期(7～11歲)和青春期(12～17歲)。

1.2 超說明書用藥判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新版藥品說明書進(jìn)行超說明書用藥判定，分別從年齡、給藥頻次、給藥劑量和給藥方式等方面判斷是否存在超說明書用藥。若患兒未在說明書要求的用藥年齡范圍內(nèi)，或說明書未提及兒童用藥信息，均判定為超給藥年齡。超給藥劑量為用藥劑量超出說明書要求的最大劑量范圍。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件，通過單因素χ2檢驗，將P<0.05的單因素納入多因素Logistic回歸分析中，得到影響超說明書用藥的獨立因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2 350例患兒中，男1 360例(57.9%)，女990例(42.1%)。年齡35 d～17歲，主要集中于學(xué)齡前期和學(xué)齡期。各年齡段患兒男性均多于女性。共收集抗癲癇藥物用藥醫(yī)囑2 840條。見表1。

表1 一般資料

2.2 抗癲癇藥物使用情況

2 350張?zhí)幏街校婕翱拱d癇藥物共8種，其中左乙拉西坦、丙戊酸鈉和奧卡西平分別包括口服液和片劑兩種劑型，片劑的使用主要集中在學(xué)齡期，口服液主要集中在幼兒期及學(xué)齡前期。使用最多的抗癲癇藥物為丙戊酸鈉，用藥醫(yī)囑共974條(34.3%)，其次為左乙拉西坦738條(26.0%)和奧卡西平611條(21.5%)。卡馬西平用藥醫(yī)囑最少，共18條(0.6%)。見表2。

表2 抗癲癇藥物在不同年齡段癲癇患兒中的使用情況 例(%)

單一用藥處方1 938張(82.5%)。二聯(lián)用藥處方339張(14.4%)，其中丙戊酸鈉和左乙拉西坦的聯(lián)合使用最常見。三聯(lián)用藥處方68張(2.9%)，主要為丙戊酸鈉、左乙拉西坦和托吡酯的聯(lián)合使用。5例患兒聯(lián)合應(yīng)用四種抗癲癇藥物，這種聯(lián)合應(yīng)用情況較少，僅存在于個別難治性癲癇患兒中。聯(lián)合用藥在學(xué)齡前期患兒中占比最高，為6.8%。見表3。

表3 不同年齡段癲癇患兒聯(lián)合用藥情況 例

2.3 超說明書用藥情況

超說明書用藥處方共337張(14.3%)，超說明書用藥醫(yī)囑363條(12.8%)。超說明書用藥醫(yī)囑中，超給藥年齡149條(5.2%)、超給藥劑量164條(5.8%)、超給藥頻次74條(2.6%)。超說明書用藥發(fā)生率最高的年齡段為嬰兒期(33.8%)，其次為幼兒期(21.4%)。超說明書用藥情況在低年齡段患兒中較常見，且患兒年齡越大，超說明書用藥發(fā)生率逐漸降低。嬰兒期、幼兒期超說明書用藥的發(fā)生類別主要為超給藥年齡。見表4。

表4 不同年齡段超說明書用藥情況

超說明書用藥發(fā)生率最高的抗癲癇藥物為奧卡西平口服液(34.2%)，其次為托吡酯片(29.4%)、卡馬西平片(16.7%)和左乙拉西坦片(16.6%)。超給藥年齡用藥發(fā)生率由高到低的藥物分別為托吡酯片(28.8%)、奧卡西平口服液(26.7%)、奧卡西平片(6.7%)、左乙拉西坦片(6.0%)和丙戊酸鈉片(5.6%)；超給藥劑量用藥發(fā)生率居于前三的藥物分別為卡馬西平片(16.7%)、苯巴比妥片(9.0%)和拉莫三嗪片(8.5%)；超給藥頻次用藥發(fā)生率居于前三的藥物分別為苯巴比妥片(10.0%)、左乙拉西坦片(6.6%)和奧卡西平片(3.5%)。見表5。

表5 各種抗癲癇藥物超說明書用藥情況

2.4 超說明書用藥影響因素

根據(jù)兒童生理發(fā)育特點，將患兒按年齡分為28 d～2歲(嬰幼兒期)和3～17歲(學(xué)齡前期及以上)兩組。通過χ2檢驗得到患兒年齡(χ2=43.16，P<0.01)、性別(χ2=11.12，P<0.01)和用藥品種數(shù)(χ2=130.91，P<0.01)均與超說明書用藥有關(guān)。將這三種因素作為自變量，超說明書用藥作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，顯示年齡(OR=0.395，95%CI 0.305～0.510，P<0.01)、性別(OR=0.655，95%CI 0.510～0.843，P<0.05)和用藥品種數(shù)(OR=4.404，95%CI 3.395～5.712，P<0.01)是影響癲癇患兒超說明書用藥的獨立因素。嬰幼兒期、男性患兒和采用聯(lián)合用藥方案更易發(fā)生超說明書用藥。見表6。

表6 癲癇患兒抗癲癇藥物超說明書用藥多因素Logistic回歸分析

3 討論

兒童癲癇發(fā)病率是成人的10～15倍，特別是出生后前10年[2]。本研究92.0%(188/2 162)的癲癇患兒<12歲，最小僅35 d，提示在嬰兒期早期就有罹患癲癇的風(fēng)險?？拱d癇藥物分為傳統(tǒng)型和新型兩類，傳統(tǒng)抗癲癇藥物如丙戊酸鈉目前仍為臨床一線用藥。新型抗癲癇藥物適用于兒科的主要有拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦及奧卡西平[3]。本研究共包含8種抗癲癇藥物，丙戊酸鈉使用最多，與既往研究[4-6]相一致，作為廣譜抗癲癇藥物，其研究深入且應(yīng)用時間長，是治療癲癇失神發(fā)作和全身性強(qiáng)直陣痙攣發(fā)作的首選。其次是左乙拉西坦，作為新型抗癲癇藥物，藥物代謝動力學(xué)呈線性，生物利用度高[2]，適用于治療多種類型的癲癇，尤其是部分難治性癲癇[7]。第三位是奧卡西平，其不良反應(yīng)較卡馬西平少，耐受性好，無自身酶誘導(dǎo)作用，適用于卡馬西平治療無效的癲癇患兒[8]。

抗癲癇藥物治療原則為盡可能單藥治療，僅在單藥治療無法達(dá)到無發(fā)作效果時才推薦聯(lián)合用藥[1]。本研究中，單一用藥患兒占82.5%，基本符合單一用藥原則，但部分難治性癲癇患兒仍采用多種抗癲癇藥物治療?？拱d癇藥物個體差異大、治療指數(shù)低，易發(fā)生不良反應(yīng)[9]，因此聯(lián)合用藥需盡可能選擇更少種類，或相互影響小、不良反應(yīng)少、治療指數(shù)高、作用機(jī)制不同的藥物。本研究中二聯(lián)用藥主要為丙戊酸鈉和左乙拉西坦；三聯(lián)用藥主要為丙戊酸鈉、左乙拉西坦和托吡酯，均符合聯(lián)合用藥基本原則。左乙拉西坦作為加藥治療，對兒童多種類型癲癇均有效[7]。但丙戊酸鈉和左乙拉西坦、托吡酯聯(lián)合應(yīng)用可增加血氨濃度，有誘發(fā)丙戊酸腦病的風(fēng)險[10-11]。提示臨床聯(lián)合用藥需加強(qiáng)規(guī)范，必要時應(yīng)進(jìn)行血氨濃度監(jiān)測，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

兒童生理發(fā)育的特殊性導(dǎo)致抗癲癇藥物超說明書用藥普遍存在，其發(fā)生率遠(yuǎn)高于成人。Franco V等[12]對意大利三級診療中心的癲癇患者進(jìn)行用藥調(diào)查，發(fā)現(xiàn)兒童超說明書用藥發(fā)生率為53.0%，是成人的1.7倍，另一項國外研究[13]兒童超說明書用藥結(jié)果更是高達(dá)71.3%。國內(nèi)癲癇患兒超說明書用藥發(fā)生率為39.8%～80.4%[4-5，14-15]，而本研究為14.3%，低于既往研究結(jié)果。本研究處方均來自門診，既往研究處方大多來自住院患兒，住院患兒多為難治性癲癇，長期聯(lián)合用藥導(dǎo)致抗藥性概率偏高，超說明書用藥則更為常見。奧卡西平口服液、托吡酯片、卡馬西平片、左乙拉西坦片易超說明書用藥，而氯硝西泮片、丙戊酸鈉口服液等較少，與既往研究[4，12，16]結(jié)果一致。超說明書用藥發(fā)生率高的藥物多為新型抗癲癇藥物，由于兒童臨床數(shù)據(jù)的缺乏導(dǎo)致用藥年齡的限制，如奧卡西平口服液和托吡酯片僅適用于2歲以上兒童，左乙拉西坦片用藥年齡限制在4歲以上。因此超給藥年齡成為超說明書用藥主要發(fā)生類型，特別是嬰幼兒時期。而傳統(tǒng)抗癲癇藥物如丙戊酸鈉口服液和氯硝西泮片，則沒有嚴(yán)格的年齡限制。由于兒童癲癇治療的特殊性，臨床醫(yī)師往往會從文獻(xiàn)或指南中尋找用藥證據(jù)，如奧卡西平在中國臺灣地區(qū)和瑞士批準(zhǔn)的年齡為1個月以上[15]；美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和中國國家處方集(兒童版)指出左乙拉西坦可用于1個月以上癲癇患兒的輔助治療[17-18]。同時，不同劑型抗癲癇藥物對年齡要求不同，也會導(dǎo)致超說明書用藥的發(fā)生。年齡、性別和用藥品種數(shù)是影響超說明書用藥的獨立因素。其中，性別因素僅有一項研究[4]證實，但由于其樣本量較少，多因素分析無法達(dá)到檢驗效度。本研究樣本量充足，結(jié)果更具客觀性。難治性癲癇用藥種類較多且復(fù)雜，藥物存在相互作用，因此聯(lián)合用藥時超說明書用藥率較高[19]。

說明書的滯后性導(dǎo)致兒童超說明書用藥現(xiàn)象在所難免。本研究為兒童抗癲癇用藥提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，有利于提高醫(yī)師對相關(guān)問題的認(rèn)識，并在可能情況下作出重要的循證治療決策，促進(jìn)合理用藥。也在一定程度上提示抗癲癇藥物在兒童群體中監(jiān)測的重要性。但本研究局限性在于，處方收集于門診，相比住院患兒的病情較穩(wěn)定，且用藥方案簡單。此外，患兒癲癇病因未分類也是本研究局限之處。