孫嵩,曹廣華,仲灝辰,馮玉杰,孫兆偉,張炳遠(yuǎn)

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科,山東 青島 266003)

肝門部膽管癌(HCCA)，也稱為Klatskin瘤，是一種累及肝總管、左右肝管以及肝管匯合部分的腫瘤[1-3]。由于其特殊的生長位置、較低的切除率和較低的5年生存率，HCCA對于臨床醫(yī)生來說是一個頗具挑戰(zhàn)性的難題[4-6]。根治性切除可以延長HCCA病人生存期，從而使5年生存率達(dá)到20%～40%[7-10]，但是大多數(shù)病人由于腫瘤位置較高或者已侵犯周圍血管神經(jīng)，因此在診斷明確后不宜行根治性切除，故這些病人需行非根治性切除、內(nèi)鏡逆行膽管置管引流(ERBD)或者經(jīng)皮經(jīng)肝膽管置管引流(PTCD)[8,11-12]。上述方法對HCCA病人生存的影響仍存在爭議[13]。此外，影響HCCA病人生存的預(yù)后因素也存在爭議。因此，本研究回顧性分析了2006年1月1日—2015年12月31日在我院接受治療的366例HCCA病人的臨床資料，探討不同治療方法對HCCA病人預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集我院2006年1月1日—2015年12月31日收治的366例HCCA病人的臨床資料。本文366例病人，男233例，女133例；中位年齡60歲；平均住院時間16 d。所有病人均接受了上腹部增強CT、胰膽管造影磁共振成像(MRCP)和肝功能等術(shù)前檢查。伴有糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等內(nèi)科基礎(chǔ)疾病的病人44例。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)重度飲酒和吸煙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，有重度飲酒史者41例，有重度吸煙史者70例。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)，所有研究對象均同意在科學(xué)研究中使用其醫(yī)學(xué)信息。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①病人首次診斷為HCCA，且之前未行其他治療；②病人后續(xù)隨訪信息可獲得；③組織病理學(xué)結(jié)果、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果等資料可獲得；④排除伴有重度心腦血管、腎臟、肺部基礎(chǔ)疾病及重度自身免疫性疾病的病人；⑤排除僅接受剖腹探查及腹腔鏡下探查并取活檢的病人。

1.3 病人分組

將病人分為3組：根治性切除組115例，非根治性切除組97例，單純減黃組154例。根治性切除定義為手術(shù)切緣的肉眼觀察及病理學(xué)結(jié)果皆為陰性(R0切除)。本文根治性切除組中，有110例病人術(shù)中根據(jù)Bismuth-Corlette分型進(jìn)行了肝切除術(shù)。非根治性切除定義為術(shù)后病理結(jié)果提示切緣陽性(R1切除，54例)和肉眼觀察及病理結(jié)果皆提示切緣陽性(R2切除，43例)。單純減黃組病人的治療方式有兩種，包括ERBD(膽管支架通常是塑料的，術(shù)中平均置入的支架數(shù)量為每人2枚)和PTCD(放置引流管的平均數(shù)量為每人1根)[15]。

1.4 隨訪情況

隨訪主要包括電話聯(lián)系和門診復(fù)查隨訪，在必要時可進(jìn)行信函和戶籍查詢。在最初的2年中，每3個月對病人進(jìn)行一次隨訪，之后的隨訪周期為6個月。門診復(fù)查常規(guī)行血癌胚抗原(CEA)和糖類抗原19-9(CA19-9)、消化系統(tǒng)超聲、上腹部CT平掃等檢查，若考慮腫瘤復(fù)發(fā)時，再行增強CT、MRI等檢查，以明確復(fù)發(fā)與否。最后一次隨訪時間為2018年12月31日。生存期定義為初次治療至死亡或最后一次隨訪的時間。失訪者生存期不計入統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)均使用Microsoft Excel軟件(美國Microsoft公司)進(jìn)行管理，并使用IBM SPSS Statistics軟件(版本20.0，美國IBM公司)進(jìn)行統(tǒng)計分析。使用Kaplan-Meier生存曲線分析不同治療方法對生存的影響，構(gòu)建Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行HCCA預(yù)后影響因素的多因素分析。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05(雙向檢驗)。

2 結(jié) 果

2.1 各組生存情況比較

本研究共納入366例HCCA病人，其中42例失訪，隨訪率為88.5%。根治性切除組的中位生存期為23.6個月(1.0～71.0個月)，1、2、3年生存率分別為71.7%、52.2%和36.7%；非根治性切除組的中位生存期為14.7個月(2.0～45.4個月)，1、2、3年生存率分別為52.5%、25.8%和8.9%；單純減黃組的中位生存期為9.7個月(4.0～28.0個月)，1、2、3年生存率分別為35.3%、7.8%和0。3組病人的1、2、3年生存率及中位生存期比較差異均有顯著性(χ2=34.31～64.55，P<0.001)。見圖1。行R1切除和R2切除病人的生存期(14.0個月vs 13.0個月)比較，以及接受ERBD治療和PTCD治療病人的生存期(9.0個月vs 8.7個月)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖2。

2.2 預(yù)后影響因素分析

單因素分析顯示，治療方法、清蛋白、前清蛋白、總膽紅素、C反應(yīng)蛋白、腫瘤直徑、術(shù)后病理T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和Bismuth-Corlette分型等與生存時間顯著相關(guān)。見表1。將這些差異具有統(tǒng)計學(xué)意義因素納入Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，治療方法(HR=1.88，95%CI=1.21～2.91)、清蛋白(HR=0.65，95%CI=0.45～0.94)、總膽紅素(HR=1.63，95%CI=1.02～2.59)、術(shù)后病理T分期(HR=1.43，95%CI=1.18～1.72)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(HR=2.29，95%CI=1.15～4.53)等為HCCA獨立預(yù)后影響因素。見表2。

表1 HCCA預(yù)后影響因素的單因素分析

續(xù)表1

表2 HCCA預(yù)后影響因素的多因素分析

3 討 論

本次研究的366例HCCA病人中，有212例病人接受了切除手術(shù)，根治性切除率為54.2%(115/212)，比GUGLIELMI等[16]報道的76.7%要低，但GUGLIELMI等[16]僅研究了62例病人。本文手術(shù)切除病人的中位生存期明顯長于單純減黃處理病人，就中位生存期和1、2、3年生存率而言，根治性切除優(yōu)于其他治療方法[17-19]。多因素分析結(jié)果也顯示，治療方法為HCCA的獨立預(yù)后影響因素。對于僅接受單純減黃處理的HCCA病人，使用ERBD和PTCD治療對生存率無顯著影響。

本文研究結(jié)果顯示，清蛋白、總膽紅素水平為HCCA的獨立預(yù)后影響因素。清蛋白水平反映了在我院接受治療之前病人的空腹血清清蛋白水平，也可以反映病人的營養(yǎng)狀況[20-21]。當(dāng)清蛋白水平低且營養(yǎng)狀況較差時，病人將無法接受外科手術(shù)等治療[22-23]。本文研究結(jié)果顯示，清蛋白≥35 g/L的病人比清蛋白<35 g/L的病人具有更高的生存率。臨床上可通過靜脈輸注人血清蛋白改善HCCA病人的預(yù)后[24-25]。將病人按照術(shù)前總膽紅素水平(以40 mg/L為界)進(jìn)行分組對照研究，結(jié)果顯示，兩組病人的生存率存在顯著差異，這反映了總膽紅素對HCCA病人預(yù)后的影響；多因素分析也顯示，總膽紅素是HCCA的一個獨立預(yù)后因素。血清膽紅素水平升高可對全身多個器官造成損害，因此術(shù)前降低膽紅素水平可改善預(yù)后[2,26-28]。但術(shù)前膽紅素水平為多少適合先行減黃處理和膽紅素降至多少可行手術(shù)治療等問題仍存在爭議[29-31]。

本文結(jié)果顯示，術(shù)后病理T分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為HCCA的獨立預(yù)后影響因素。我院對HCCA病人的治療主要集中在肝膽外科，有些在其他科室接受治療的HCCA病人具有較早的Bismuth-Corlette分期，CT或MRI等檢查顯示無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此接受了非手術(shù)治療，從而使這部分病人錯失了根治性切除的機(jī)會。目前，HCCA的治療仍有多種方法可供選擇[32-33]。因此，多學(xué)科聯(lián)合診治對改善HCCA病人的預(yù)后具有重要的價值[34-36]。

總之，早期診斷和根治性手術(shù)切除對于延長HCCA的生存期很重要，術(shù)前提高清蛋白水平和降低總膽紅素水平有助于改善HCCA病人的預(yù)后。