文/香港大學(xué)深圳醫(yī)院 姚啟恒

心力衰竭和腫瘤是全球死亡率最高的兩種最常見的非傳染性疾病。隨著世界人口的老齡化，心力衰竭和腫瘤的發(fā)病率均在增加，并且在未來十年中預(yù)計(jì)還會繼續(xù)增長。

眾所周知，腫瘤患者由于化學(xué)治療、放射治療、免疫治療可能導(dǎo)致心力衰竭。在所有幸存的兒童腫瘤患者中，有超過一半會在以后的生活中出現(xiàn)與治療相關(guān)的慢性健康問題，其中心血管并發(fā)癥占很大一部分。甚至乳腺癌患者10 年后因心臟疾病所致死亡風(fēng)險(xiǎn)已超過腫瘤本身。

近些年流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，心力衰竭也可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率升高。大多數(shù)心力衰竭患者會因心力衰竭本身或其他心血管疾病原因而死亡，尤其是在射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者中。然而，許多心力衰竭患者非心源性死亡率在20%和50%之間。有大型隨機(jī)臨床研究表明，心力衰竭所有非心血管疾病死亡中34%～39%與腫瘤有關(guān)。

心力衰竭患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加

最近的流行病學(xué)和前瞻性隊(duì)列研究表明，心力衰竭的患者更容易發(fā)生腫瘤。

2013 年，Tal Hasin 等最早進(jìn)行了心力衰竭與腫瘤之間關(guān)系的研究。他們對961 名患有心力衰竭的受試者進(jìn)行了調(diào)查，并將其與961 名無心力衰竭且來自同一區(qū)域的對照組進(jìn)行了比較。為了探討心力衰竭患者中腫瘤的發(fā)生率，排除了所有先前有腫瘤診斷的患者。在平均7.7±6.4 年的隨訪期間，根據(jù)體重指數(shù)、吸煙和合并癥進(jìn)行調(diào)整后，心力衰竭患者罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了60%。在心力衰竭患者中，根據(jù)年齡、性別和合并癥調(diào)整后，發(fā)生腫瘤的心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了56%。

2016 年，同一研究團(tuán)隊(duì)對同一隊(duì)列進(jìn)行了事后分析研究，納入人群僅包括出現(xiàn)心肌梗死后發(fā)展為心力衰竭的人。該研究表明，心肌梗死后心力衰竭也與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。平均隨訪4.9±3.0年，心肌梗死后心力衰竭患者中有12%的人患了腫瘤，而在心肌梗死后沒有發(fā)展為心力衰竭的人則為8%。

另一項(xiàng)丹麥注冊研究隨訪了約330.9 萬人，發(fā)現(xiàn)9307 例心力衰竭患者，在對心力衰竭患者平均隨訪4.5 年，追蹤到975 例腫瘤患者。即使按年齡分組，發(fā)現(xiàn)合并心力衰竭的腫瘤發(fā)病率均高于同年齡無心力衰竭人群。與普通人群相比，心力衰竭患者的腫瘤發(fā)生率增加。

最近在亞洲人群中也證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)針對5000 多名日本心力衰竭患者的大型回顧性研究得出的結(jié)論是，腫瘤發(fā)生率是對照組的4 倍。

心力衰竭患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的可能機(jī)制

1.具有共同的危險(xiǎn)因素 盡管心力衰竭和腫瘤通常

被認(rèn)為是兩種獨(dú)立的疾病，但心力衰竭和腫瘤有很多相似性和可能的相互作用，包括許多共同的危險(xiǎn)因素，如炎癥、肥胖、氧化應(yīng)激、糖尿病、高血壓、吸煙、飲食、空氣污染、衰老、胰島素抵抗和缺乏體育活動，都是導(dǎo)致心力衰竭和腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因。

2.循環(huán)因素

在心力衰竭患者中，心臟和受影響的器官會分泌大量蛋白質(zhì)，很多生物標(biāo)記物可以用來做疾病預(yù)測、風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后評估。然而，實(shí)際上這些循環(huán)因子中的大部分是具有生物學(xué)活性的蛋白質(zhì)，可以對包括腫瘤在內(nèi)的周圍器官產(chǎn)生影響。

2018 年發(fā)表在《循環(huán)》雜志上的研究，則為心力衰竭誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生以及可能的機(jī)制方面進(jìn)一步增添了新證據(jù)。研究者首先制作心肌梗死后心力衰竭小鼠模型，監(jiān)測小鼠體內(nèi)腫瘤生長情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，天然和移植的衰竭心臟，均會導(dǎo)致小鼠腸道腫瘤體積明顯增加。研究同時發(fā)現(xiàn)，心力衰竭促進(jìn)腫瘤生長可能與心臟分泌相關(guān)因子如絲氨酸蛋白酶抑制劑A1 和A3 有關(guān)。

有研究對8592 名受試者進(jìn)行的新發(fā)腫瘤進(jìn)行隨訪，平均隨訪時間為12 年。在此期間，有1132名受試者（13.2%）被診斷出患有腫瘤，腫瘤患者中有132 名受試者（11.7%）被診斷出患有大腸癌。在基線時，測量了大量生物標(biāo)志物。N 端前B 型利鈉肽（NT-proBNP）是心力衰竭患者中的預(yù)后評估以及療效判斷的關(guān)鍵指標(biāo)，也可以獨(dú)立預(yù)測新發(fā)癌癥的發(fā)生。當(dāng)根據(jù)基線時的NT-proBNP 水平對患者進(jìn)行分層時，NT-proBNP 三分位數(shù)最高的患者全因癌癥的發(fā)生率更高。這些數(shù)據(jù)表明，心臟產(chǎn)生和分泌某些生物標(biāo)志物不僅可以導(dǎo)致心肌受損，而且還可能通過外分泌作用影響遠(yuǎn)處的腫瘤生長。

3.炎癥

炎癥與心力衰竭密切相關(guān)，盡管通常認(rèn)為炎癥程度較低。心力衰竭中有許多促炎性細(xì)胞因子升高，特別是在疾病進(jìn)展期間。有研究表明，炎癥因子例如高敏C 反應(yīng)蛋白等，可預(yù)測新發(fā)癌癥的發(fā)生。

4.遺傳背景

遺傳背景在兩種疾病的發(fā)病機(jī)理中也起著重要作用。多項(xiàng)研究表明，遺傳學(xué)不僅可能與每種疾病的發(fā)病機(jī)理相關(guān)，而且還可能將心力衰竭和癌癥聯(lián)系起來。

體細(xì)胞突變：隨著年齡增長，不確定潛能的克隆性造血在衰老過程中不斷積聚，不僅僅會增加血液腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。最近的研究表明，克隆性造血突變還加速了心血管疾病的發(fā)展，如動脈粥樣硬化、冠心病和缺血性中風(fēng)，并使心力衰竭患者的病情惡化。

系統(tǒng)性突變：人類基因Titin 突變與多種心血管疾病相關(guān)，如缺血性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、致心律失常性右心室致密化不全以及心力衰竭，尤其是射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭，在圍產(chǎn)期心肌病患者中很常見。

近期一項(xiàng)研究表明，圍產(chǎn)期心肌病女性與正常（德國）人群中與年齡相稱的健康女性相比，其患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加了16 倍。

除了上述可能的機(jī)制外，其他還包括促腫瘤因子的形成、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、免疫調(diào)控的失衡、氧化應(yīng)激等，僅僅是假說，目前還在研究階段，沒有形成統(tǒng)一的共識。

由上述可知，心力衰竭與腫瘤之間有著非常復(fù)雜聯(lián)系，心力衰竭患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高，腫瘤患者的心力衰竭等心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)亦升高。

對于腫瘤患者而言，抗癌治療前需評估和控制傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，嚴(yán)密監(jiān)測治療過程中的心臟毒性，一旦出現(xiàn)心臟毒性，及時調(diào)整抗癌方案。對于心力衰竭患者而言，需重視其可能為腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，期待將來能夠?qū)C(jī)制進(jìn)一步深入研究，能夠出現(xiàn)較好的生物標(biāo)記物對心力衰竭患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，有選擇性地進(jìn)行腫瘤的篩查。

現(xiàn)有研究提示，心力衰竭與腫瘤之間存在病理生理聯(lián)系，但是這種關(guān)系非常復(fù)雜，需要將來進(jìn)行更全面而詳細(xì)的研究，來闡明常見心血管疾病、心力衰竭和腫瘤之間的聯(lián)系。

最后，希望正在進(jìn)行的和將來的試驗(yàn)應(yīng)努力實(shí)現(xiàn)心力衰竭和腫瘤終點(diǎn)的綜合分析，以實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的最佳利用，并更好地描述和理解這兩種致命性疾病的共同特征。