丁賽能，馬小茜，趙倩華,,

1.復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所，上海 200040

2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200040

3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200040

4.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心，上海 200040

5.復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)前沿科學(xué)中心，上海 200040

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種慢性進展的神經(jīng)退行性疾病，具有發(fā)病率高、醫(yī)療成本高以及精神負(fù)擔(dān)重等特點，是全球共同面臨的重要健康問題。以AD 為代表的癡呆，在全球范圍內(nèi)累及4 700 萬例患者，至2050 年，該人數(shù)將增至3 倍。中國60 歲以上癡呆患者已逾1 000 萬例（其中約60%為AD 患者），占全球癡呆患者人數(shù)的1/4，是患病人數(shù)最多的國家。AD 對于老齡化日趨嚴(yán)峻的中國而言，是刻不容緩的醫(yī)療、經(jīng)濟和社會難題。

近年來，隨著對AD 發(fā)病機制認(rèn)識的不斷深入，以影像學(xué)和體液標(biāo)志物為代表的早期診斷技術(shù)不斷涌現(xiàn)，帶來如下改變：（1）促使AD 的診斷和干預(yù)窗口大幅度前移；（2）推動AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)更新迭代；（3）為疾病修飾治療（disease modifying therapy，DMT）的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。2011 年之后發(fā)表的各版AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)都倚重生物學(xué)標(biāo)志物的檢測，將AD 從一種臨床疾病推進為臨床-生物學(xué)實體，甚至是純生物學(xué)概念。在2021 年發(fā)表的國際工作組診斷建議中，DUBOIS 等對此進行了審慎而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃伎?，強調(diào)臨床表型仍是AD 診斷的基礎(chǔ)和出發(fā)點。

本文回顧了AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷，并與現(xiàn)今較為常用的AD 診斷體系進行比較，旨在為從事AD 相關(guān)工作的臨床醫(yī)師和科研人員提供參考。

1 AD 主要診斷體系的比較

目前較常使用的AD 診斷體系包括：美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and the Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）標(biāo)準(zhǔn)、美國國家衰老研究所-阿爾茨海默病協(xié)會（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）標(biāo)準(zhǔn)/框架以及國際工作組（International Working Group，IWG）標(biāo)準(zhǔn)/推薦意見。其中，1984 版NINCDS-ADRDA 標(biāo)準(zhǔn)中對生物學(xué)標(biāo)志物不作為強制要求，仍是目前臨床應(yīng)用最廣的診斷體系。NIA-AA 和IWG 標(biāo)準(zhǔn)體系要求進行PET 檢查以及腦脊液β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）、Tau 蛋白和磷酸化Tau 蛋白檢測，主要適用于科學(xué)研究。此外，NIA-AA 系列標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于強調(diào)AD 的早期診斷，提出了臨床前AD 的概念；IWG 標(biāo)準(zhǔn)仍將臨床表型作為診斷的重要依據(jù)，對不典型AD 作出了明確定義。表1 列出各診斷體系的適用場景以及對生物學(xué)標(biāo)志物的相應(yīng)要求。

表1 AD 經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較

2 AD：生物學(xué)概念還是臨床實體？

在2021 年版IWG 推薦意見中，強調(diào)AD 的診斷仍應(yīng)是基于臨床-生物學(xué)，即要求同時存在AD 特定臨床表型（表型陽性）以及AD 病理學(xué)方面Aβ 和Tau 蛋白均為陽性的證據(jù)（即生物學(xué)標(biāo)志物陽性），方可考慮AD 診斷。

當(dāng)認(rèn)知測試和生物學(xué)標(biāo)志物的檢測結(jié)果接近臨界點，診斷AD 應(yīng)謹(jǐn)慎?？煽紤]重復(fù)測量生物學(xué)標(biāo)志物，同時完善其他神經(jīng)退行性病變檢測（如18F-氟代脫氧葡萄糖PET 等），或進行臨床隨訪。

AD 還可能與其他腦病理學(xué)改變共存，包括α-突觸核蛋白病、血管病變、非AD Tau 病變和TAR DNA 結(jié)合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43，TDP-43）病理學(xué)改變。其他的神經(jīng)退行性疾病尸檢結(jié)果也顯示，AD 樣病變常為共同的病理學(xué)改變。在上述情況下，AD 標(biāo)志物均可呈陽性。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)表型和隨訪情況來確定最終的診斷，而避免單純依賴生物學(xué)檢測進行診斷。部分復(fù)雜案例的最終確診，仍需依賴尸檢。

生物學(xué)標(biāo)志物檢查受到不同國家和地區(qū)檢測可獲得性、經(jīng)濟成本和醫(yī)療支付范圍的限制。許多情況下，無法開展AD 標(biāo)志物檢測，此時應(yīng)對患者進行臨床綜合征診斷（如遺忘型AD 或logopenic原發(fā)性進行性失語癥），并且仍可進行嚴(yán)重度分級，并給予相應(yīng)的治療。

3 重視AD 的臨床表型

在2021 年版IWG 推薦意見中，將臨床表現(xiàn)分為3 種類型，并給出了對應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物的診斷價值。

3.1 常見的AD 表型

包括海馬型遺忘綜合征（典型）、后部皮質(zhì)萎縮（posterior cortical atrophy，PCA）變異型和logopenic 原發(fā)性進行性失語癥。在臨床癥狀符合常見表型的患者中，Aβ 和Tau 蛋白生物學(xué)標(biāo)志物陽性可作為AD 的診斷依據(jù)。其中，Aβ 和Tau蛋白生物學(xué)標(biāo)志物必須同時呈陽性。

3.2 少見的AD 表型

包括行為或執(zhí)行功能障礙變異型、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（corticobasal syndrome，CBS）、原發(fā)性進行性失語癥的非流利變異型和原發(fā)性進行性失語癥的語義變異型。此類患者若同時存在Aβ 和Tau蛋白等生物學(xué)標(biāo)志物陽性，則考慮很有可能是AD。

3.3 其他的AD 表型

路易體癡呆（dementia with Lewy body，DLB）、理查森綜合征（Richardson’s syndrome）、亨廷頓?。℉untington’s disease，HD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）與AD 相關(guān)性不強，即便AD 標(biāo)志物陽性，診斷時也不應(yīng)優(yōu)先考慮AD。在這種情況下，AD 可能不是驅(qū)動臨床表型的責(zé)任病因，而只是一種共同的病理改變。

4 AD 的生物學(xué)標(biāo)志物檢測及其適用人群

AD 的生物學(xué)標(biāo)志物檢測主要包含Aβ 和Tau蛋白的病理學(xué)檢測。推薦的Aβ 病理學(xué)檢測：（1）腦脊液中Aβ42 降低，Aβ40/Aβ42 比值升高，其中Aβ40/Aβ42 比值的診斷價值更高；（2）分子PET 檢查顯示，Aβ 標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比率高于劃界值。推薦的Tau 蛋白病理學(xué)檢測：（1）腦脊液中磷酸化Tau 蛋白升高；（2）分子PET 檢查顯示，Tau 蛋白標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比率高于劃界值。值得注意的是，腦脊液中的總Tau 蛋白濃度在其他疾病（如腦外傷和克雅氏病等）中可有不同程度的升高，因此不推薦其作為AD 特異的診斷標(biāo)志物。

根據(jù)迄今為止的研究結(jié)果，對于認(rèn)知功能正常的無癥狀患者，尚無足夠證據(jù)預(yù)測生物學(xué)標(biāo)志物陽性狀態(tài)（Aβ 陽性和Tau 蛋白陽性）的可靠臨床軌跡。因此，在2021 年版IWG 推薦意見中，不推薦對認(rèn)知功能正常的個體進行上述生物學(xué)標(biāo)志物的檢測。未來，如果具有疾病修飾作用的治療或預(yù)防方案對延緩疾病顯示出顯著的療效，則可能改變無癥狀患者的生物學(xué)標(biāo)志物檢測需求。

DUBOIS 等根據(jù)基因和生物學(xué)標(biāo)志物檢測結(jié)果，對個體進行AD 風(fēng)險分層，分為絕對風(fēng)險人群、高風(fēng)險人群以及未確定風(fēng)險人群。針對不同風(fēng)險群體，可選擇相應(yīng)的隨訪、干預(yù)和治療措施（表2）。

表2 根據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物檢測結(jié)果對無癥狀人群進行AD 風(fēng)險分層

5 外周血生物學(xué)標(biāo)志物檢測是否適用于臨床診斷

近年來，高靈敏度檢測平臺如單分子免疫陣列技術(shù)和免疫吸附串聯(lián)質(zhì)譜等相繼問世，大幅提升了外周血AD 相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的檢測效率。目前，國內(nèi)外正在臨床病例和社區(qū)老人等不同群體中開展研究，并與經(jīng)典的PET 和腦脊液檢測進行比較，探索AD 外周血標(biāo)志物的敏感度、特異度和診斷閾值等，評價其臨床應(yīng)用的可靠性。在2021 年版IWG 推薦意見中，臨床實踐暫不推薦將外周血血漿Aβ 和Tau 蛋白病理學(xué)標(biāo)志物作為AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管血漿標(biāo)志物具有一定的潛力，但在其被廣泛認(rèn)為是AD 病理（Aβ 陽性和Tau 蛋白陽性）的可靠證據(jù)之前，需要進一步的標(biāo)準(zhǔn)化和驗證。

6 總結(jié)

AD 的診斷是臨床-生物學(xué)的，即要求同時存在AD 的特定臨床表型和AD 病理的生物學(xué)標(biāo)志物證據(jù)（Aβ 陽性和Tau 蛋白陽性），其最終診斷需要臨床醫(yī)師具備綜合評估臨床癥狀和生物學(xué)標(biāo)志物的專業(yè)知識。在臨床實踐中，應(yīng)重視個體的表型，并將其作為診斷的基礎(chǔ)和出發(fā)點。在認(rèn)知正常的個體中，不建議開展病理生理學(xué)方面的生物學(xué)標(biāo)志物檢測。暫不推薦將血漿Aβ 和Tau 蛋白等病理標(biāo)志物納入AD 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)開展深入而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究，對相應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物開展進一步的驗證。未來，如果DMT 的療效確切且顯著，或?qū)⒏淖兩飳W(xué)標(biāo)志物檢測的適用群體。