黃 哲，趙祥琦，林學(xué)怡，徐鳳翔

·藥事管理·

基于藥品全生命周期的中藥監(jiān)管模型的構(gòu)建研究

黃 哲1, 2，趙祥琦1，林學(xué)怡1，徐鳳翔2*

1. 沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016 2. 沈陽藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院，遼寧 沈陽 110016

隨著2020版《藥品管理法》正式增設(shè)藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）制度、藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃以及《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》的正式實(shí)施，標(biāo)志著中藥正式進(jìn)入全生命周期監(jiān)管時代。當(dāng)前，我國尚未能建立起一個符合中藥規(guī)律和發(fā)展特點(diǎn)的全生命周期中藥監(jiān)管體系，中藥產(chǎn)品療效不穩(wěn)定，我國的中醫(yī)藥產(chǎn)品安全性和使用有效性難以取得國際市場的重視和認(rèn)可。因此，迫切需要建立一套全生命周期的中藥監(jiān)管體系，加強(qiáng)對中藥的科學(xué)監(jiān)管來推動其高質(zhì)量發(fā)展。結(jié)合我國中藥全生命周期實(shí)際監(jiān)管中存在的問題，提出研制、生產(chǎn)、流通、使用環(huán)節(jié)指標(biāo)，構(gòu)建科學(xué)的中藥全生命周期監(jiān)管的評價體系，采用基于模糊群決策的評價方法科學(xué)評價各因素，以期規(guī)范中藥全生命周期監(jiān)管，促進(jìn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌。

藥品管理法；全生命周期；中藥監(jiān)管；模糊群決策；評價指標(biāo)；質(zhì)量控制

中藥是以中國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)采集、炮制、制劑，說明作用機(jī)制，指導(dǎo)臨床應(yīng)用的藥物，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，可用于疾病的預(yù)防、治療或診斷工作。2020年版《藥品管理法》[1]增設(shè)了藥品上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder，MAH），對持有人提出了更高的要求——要對藥品全生命周期負(fù)責(zé)。2021年2月國家發(fā)布公告，特別指出：中藥配方顆粒將從試點(diǎn)期間屬于生產(chǎn)、臨床試用的產(chǎn)品屬性轉(zhuǎn)變?yōu)楹w研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用的具備全生命周期屬性的上市藥品，并納入中藥飲片監(jiān)管范疇[2]。首批和第2批國家藥品監(jiān)管科學(xué)行動的陸續(xù)發(fā)布，標(biāo)志著中藥正式進(jìn)入全生命周期監(jiān)管時代。

中醫(yī)藥在中國已經(jīng)傳承和運(yùn)用幾千年，具備中醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)性理論和技術(shù)指導(dǎo)，本應(yīng)面向世界，但由于中藥為天然藥物，且臨床大多采用復(fù)方制劑，產(chǎn)業(yè)鏈長，質(zhì)量控制難，風(fēng)險環(huán)節(jié)多[3]，使中藥監(jiān)管工作更具難點(diǎn)與特點(diǎn)。在中藥注冊審批方面，我國是世界各國中醫(yī)藥的研究和推廣應(yīng)用主導(dǎo)者之一，作為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）中的一員，中藥和天然藥物的監(jiān)管和新藥申請（new drug application，NDA）要求將對標(biāo)國際，但報告不完整、分析不充分以及前期溝通不足等一些注冊審批方面的共性問題仍屢見不鮮[4]。在中藥生產(chǎn)方面，由于各種類別中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有得到完全統(tǒng)一、各生產(chǎn)廠家因?yàn)橹兴幉奶崛〉脑舷鄬Σ町愋?、設(shè)備和工藝或者是有不同、質(zhì)量管理和控制水平不同等種種原因，導(dǎo)致市場上中藥材的質(zhì)量一致性比較差。在中藥流通方面，中藥倉儲極易受環(huán)境的影響，并且會影響中藥質(zhì)量和療效。近幾年我國對中藥材和飲片質(zhì)量監(jiān)督檢測的結(jié)果顯示，因倉儲問題所造成不合格中藥材占比依舊很高[5]。此外，信息不對稱、流通鏈冗雜等問題也存在于流通環(huán)節(jié)中，表現(xiàn)出以次充好、摻雜等現(xiàn)象。其中摻雜是導(dǎo)致造成食用中藥材和飲片質(zhì)量不合格的重要原因，隨著抽驗(yàn)監(jiān)督力度加大，假冒偽劣藥品逐漸減少，但以次充好的現(xiàn)象逐漸增多。在中藥材使用方面，醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥存在配伍禁忌、處方錯誤、飲片質(zhì)量不理想、未執(zhí)行腳注等現(xiàn)象，引起患者一系列不良反應(yīng)，危及患者生命健康[6]。由此，應(yīng)當(dāng)盡快建立中藥全生命周期監(jiān)管體系，在中藥發(fā)揮療效的同時，把好安全性關(guān)口，拉起警戒線，推動中醫(yī)藥健康發(fā)展。

近年來，國內(nèi)專家學(xué)者對中藥監(jiān)管研究大多聚焦于法律法規(guī)、質(zhì)量管理現(xiàn)狀分析、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定或某一環(huán)節(jié)的研究。趙迪等[7]從流通信息、流通成本、中藥流通質(zhì)量的角度分析流通環(huán)節(jié)存在的問題并提出相應(yīng)的對策。李慧等[8]聚焦于中成藥、中藥材與中藥飲片，以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，梳理了相關(guān)的政策、法規(guī)。劉晴晴等[9]通過梳理中藥追溯法律規(guī)制現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)目前中藥追溯法律及規(guī)章制度存在一些現(xiàn)象，如主體責(zé)任不明確、部門監(jiān)管職責(zé)存在交叉、追溯法律制度不夠完善等問題，提出主體要明確追溯的相關(guān)責(zé)任、明晰監(jiān)管部門職責(zé)、完善追溯法律制度等方面的建議。

對于中藥全生命周期監(jiān)管研究，宋鑫等[10]調(diào)研江西省中藥飲片質(zhì)量現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，通過建立全生命周期管理的中藥飲片質(zhì)量管理模型，以提升江西省中藥飲片質(zhì)量水平，推動江西省的中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。鄭文科等[11]探討真實(shí)世界用于中藥安全性連續(xù)性監(jiān)測，并建立中藥全生命周期監(jiān)管模式的大體框架。本文將結(jié)合我國中藥全生命周期實(shí)際監(jiān)管中存在的問題，構(gòu)建一套基于中藥全生命周期的監(jiān)管體系，采用模糊群決策的方法，構(gòu)建中藥全生命周期監(jiān)管的評價模型?；谒憷Y(jié)果，確定中藥的研制、生產(chǎn)、流通、使用4個環(huán)節(jié)的監(jiān)管重要程度，重點(diǎn)給出最為重要環(huán)節(jié)的監(jiān)管建議，此外，對于其他環(huán)節(jié)，也提出相應(yīng)的科學(xué)合理的監(jiān)管建議，真正做到有效監(jiān)管、有力監(jiān)管。在保證中藥各環(huán)節(jié)監(jiān)管取得良好效果的前提下，監(jiān)管部門可以利用該評價體系合理分配監(jiān)管力度，使得監(jiān)管工作多管齊下，做到層次和力度分明，以期響應(yīng)國家提出的全生命周期監(jiān)管的要求，加強(qiáng)中藥科學(xué)監(jiān)管，從而推動中藥高質(zhì)量發(fā)展。

1 針對影響中藥監(jiān)管的因素，建立評價指標(biāo)體系

1.1 指標(biāo)體系建立的相關(guān)準(zhǔn)則

建立有效的評價指標(biāo)體系是中藥監(jiān)管模型研究中非常重要的一部分。為了達(dá)到科學(xué)、有效的評價，所建立的指標(biāo)體系必須系統(tǒng)、規(guī)范。研究基于藥品全生命周期的中藥監(jiān)管的相關(guān)影響因素，可為中藥監(jiān)管工作給予可靠的建議；同時，也順應(yīng)藥品全生命周期監(jiān)管之大勢，具有顯著的現(xiàn)實(shí)意義。因此，為了更專業(yè)地研究該相關(guān)影響因素，構(gòu)建合理、科學(xué)、規(guī)范的指標(biāo)評價體系，須滿足如下評價原則：①科學(xué)、典型性原則。即所建立的指標(biāo)體系必須真實(shí)、客觀地反應(yīng)各項指標(biāo)之間的關(guān)系，必須具有典型特征和實(shí)際意義，以保證數(shù)據(jù)計算的可靠性。②系統(tǒng)性原則。即所建立的評價指標(biāo)體系必須連貫，具有邏輯聯(lián)系，保證系統(tǒng)的完整性。③全面、層次性原則。即指標(biāo)體系應(yīng)當(dāng)涵蓋中藥監(jiān)管影響因素的各方面，且體現(xiàn)出規(guī)范的層次特征。④客觀、公平性原則。即指標(biāo)體系應(yīng)當(dāng)客觀、公正，最小化程度地減少主觀與偏見。

1.2 建立中藥監(jiān)管影響因素指標(biāo)體系

基于以上基本原則，全面梳理總結(jié)了大量文獻(xiàn)，提煉出影響中藥全生命周期監(jiān)管的各種因素，為了達(dá)到可靠性這一目標(biāo)，特地利用咨詢專家的方法，使得提出的評價指標(biāo)最大化地達(dá)到全面、實(shí)際的原則。在研究過程中，咨詢的3位專家均是從事中藥學(xué)、藥品監(jiān)管科學(xué)的學(xué)者，長期開展中藥監(jiān)管的研究工作，因此，專家對于中藥監(jiān)管的影響因素有著比較深入的研究，對本研究的開展提供了有力支持，專家還參與了后續(xù)的打分環(huán)節(jié)的工作。綜上情況，本文提出了“研制”“生產(chǎn)”“流通”“使用”作為I級指標(biāo)，由此延伸出了II/III級指標(biāo)，便于構(gòu)建評價體系，結(jié)果見表1。

中藥新藥研制的藥學(xué)研究內(nèi)容主要包括原料藥工藝研究、提取工藝試驗(yàn)、處方篩選、劑型確定、制備工藝研究、檢驗(yàn)方法研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性考察等。對于中藥制劑，還要考慮原藥材的來源、加工及炮制等。藥理毒理學(xué)研究主要包括藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)、一般藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)、藥動學(xué)及毒理學(xué)研究等，其中毒理學(xué)研究包括急性毒性、長期毒性試驗(yàn)等[12]。中藥新藥臨床研究分為I、II、III期臨床試驗(yàn)，I期主要進(jìn)行初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)，II期進(jìn)行初步的治療作用評價，III期進(jìn)行治療作用的確證研究。中藥新藥研制中存在的主要風(fēng)險因素是組方合理性，組方與傳統(tǒng)中醫(yī)理論相違背或理法方藥是否一致，君、臣、佐、使關(guān)系是否明確以及功效、性味歸經(jīng)是否符合中醫(yī)遣方用藥的原則。因此，在構(gòu)建研制指標(biāo)時納入了藥學(xué)研究資料的真實(shí)可靠性、臨床試驗(yàn)的安全有效性、組方合理性等分指標(biāo)。

表1 中藥監(jiān)管影響因素指標(biāo)體系

2020版《藥品管理法》規(guī)定藥品必須按國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。然而由于長期復(fù)雜的多方利益相關(guān)方的博弈形勢，一些中成藥產(chǎn)品實(shí)際的生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)的工藝不一致，有些品種甚至基本沒有實(shí)現(xiàn)合規(guī)的可能性[13]。此外，中藥產(chǎn)業(yè)是一個資源型產(chǎn)業(yè)。近年來，國家藥品監(jiān)督管理局逐步加強(qiáng)了對中藥資源評價的相關(guān)要求。例如，在經(jīng)典方劑復(fù)方制劑的相關(guān)技術(shù)要求中，明確要求參考《中藥資源評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，提供處方中藥材資源評價資料。重點(diǎn)闡述野生藥材來源的穩(wěn)定性和資源的可持續(xù)利用以及確保野生藥材來源穩(wěn)定和資源可持續(xù)利用的措施。藥材的道地性是鑒別藥材優(yōu)質(zhì)與否的專用名詞。道地藥材的確定，與藥材產(chǎn)地、品種、質(zhì)量等多種因素有關(guān)，而臨床療效則是其關(guān)鍵因素。因此，在構(gòu)建生產(chǎn)指標(biāo)時納入了生產(chǎn)合規(guī)性、藥材道地性及藥材資源保障及風(fēng)險管理能力等分指標(biāo)。

由于中藥材市場信息不對稱，在中藥材剛性需求較大的市場環(huán)境下，中藥材上游生產(chǎn)方式薄弱，供需失衡，中藥材市場風(fēng)險凸顯，最終可能導(dǎo)致劣質(zhì)產(chǎn)品惡意低價競爭，擾亂市場，影響消費(fèi)者對中藥質(zhì)量的信任。此外，據(jù)統(tǒng)計，我國每年有200多萬人因虛假廣告而吃“錯”藥，其中中藥類的廣告高達(dá)90%以上[14]。我國中藥流通環(huán)節(jié)中，虛假廣告泛濫現(xiàn)象已經(jīng)成為流通環(huán)節(jié)中不可忽視的重大隱患[7]。因此，在構(gòu)建流通指標(biāo)時納入了信息不對稱、廣告監(jiān)管等分指標(biāo)。

在現(xiàn)代中藥安全問題頻發(fā)的背景下，中藥與化學(xué)藥物相比具有復(fù)雜性、人群特殊的易感性、增強(qiáng)療效、降低毒性的可調(diào)性豐富、與藥物的風(fēng)險-效益比較不明確等特點(diǎn)。同時，中藥是天然藥物，臨床上多采用復(fù)方制劑，產(chǎn)業(yè)鏈長、質(zhì)量控制困難、風(fēng)險環(huán)節(jié)多，使得中藥的上市后安全性監(jiān)測更具特點(diǎn)也更困難[3]。因此，在構(gòu)建使用指標(biāo)時納入了合理用藥、已上市中藥品種的安全性監(jiān)測、不良反應(yīng)監(jiān)測效果評價等指標(biāo)。

2 基于模糊群決策的中藥監(jiān)管影響因素評價模型的構(gòu)建

本文在構(gòu)建中藥監(jiān)管影響因素評價模型的過程中，采用的方法為模糊群決策方法、多指標(biāo)評價分析法。對回收的評價數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，在對回收的評價數(shù)據(jù)進(jìn)行整合處理，針對不同級別的自然語言變量，設(shè)立相應(yīng)的三角模糊數(shù)；隨后用模糊集理論處理相關(guān)數(shù)據(jù)，利用多指標(biāo)評價分析法構(gòu)建相應(yīng)的評價模型。運(yùn)用該評價模型進(jìn)行評價，同時利用統(tǒng)計學(xué)方法對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，得到中藥監(jiān)管影響因素的綜合評價值。

2.1 評價指標(biāo)體系的表示

設(shè)定U(＝1，2，…，)為中藥監(jiān)管影響因素評價指標(biāo)，以便于構(gòu)建該評價模型，方便后續(xù)工作的開展。

2.2 評價指標(biāo)權(quán)重的確定

由于所建立的評價體系要滿足規(guī)范和科學(xué)原則，同時也應(yīng)最大可能全面化，包絡(luò)盡可能多的相關(guān)指標(biāo)。在評價指標(biāo)體系中，對于每一個指標(biāo)，都會有一個特定的權(quán)重與其對應(yīng)。因此，每個指標(biāo)的權(quán)重也便代表了該指標(biāo)的重要度。假設(shè)有個評價者參與了工作，對于其中的一個評價人員，其對某個指標(biāo)U持有的重要等級（用權(quán)重表示）可以量化為w。由于該評價者需要針對所有指標(biāo)進(jìn)行主觀的重要度描述，因此引入集。

2.3 評價指標(biāo)的評分等級標(biāo)準(zhǔn)的制定

體系中的指標(biāo)，應(yīng)避免或減少主觀色彩的定性評價。有時，部分定性評價指標(biāo)難以用具體數(shù)值衡量，不便于參與比較過程，缺乏直觀性。因此，有必要數(shù)值化這些指標(biāo)，以此達(dá)到量化效果，更好地在模型中發(fā)揮作用。第1步是基于參考語言變量，對列出的每一個指標(biāo)，均賦予一個等級，用于表示評價程度。變量要滿足方便性原則，因此，采用“好”“中等”“差”等語言字符反映不同指標(biāo)的評價情況，表示該指標(biāo)的等級；第2步則是把這3類字符轉(zhuǎn)換成數(shù)字形式（量化），即三角模糊數(shù)，賦值原則如表2所示，共分為7類等級。由此，便可以利用量化的優(yōu)勢對指標(biāo)進(jìn)行具體的數(shù)值賦分，這極大地方便了后續(xù)研究。

表2 被量化的7類語言字符對應(yīng)的模糊值

2.4 中藥監(jiān)管影響因素評價樣本矩陣的求解

請評價者篩選并組織相關(guān)專家。第1步：利用上文量化之后的7類數(shù)字化等級，請專家打分（參考表2），要求對表1中的每一個指標(biāo)U，都要賦予等級值，由此產(chǎn)生了打分表格。第2步：引入評價向量(k)，用于排列每個指標(biāo)被賦予的等級值，這里(k)＝{1(k)，2(k)，…，w(k)}；引入矩陣(k)＝ [p(k)]1×m用于評價指標(biāo)；引入w(k)＝(a(k)，b(k)，c(k))和p(k)＝(α(k)，β(k)，γ(k))，目的是起到轉(zhuǎn)換作用，實(shí)現(xiàn)語言字符語模糊值的轉(zhuǎn)換工作。

專家們可參考表2，對每一個指標(biāo)賦予等級值（打分）。參照上文特定的語言字符，結(jié)合關(guān)聯(lián)的模糊值，開始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換工作，引入運(yùn)算符“?”用于表征三角模糊值乘運(yùn)算；引入運(yùn)算符“⊕”用于表征模糊值的加運(yùn)算。其中，評價者們（＝1，2，…，）做出的指標(biāo)等級值（權(quán)重）向量如（1）式所示；（2）式中表征了評價矩陣。

w＝?{w(1)⊕w(2)⊕…⊕w(n)}＝(a，b，c)，＝1，2，…，（1）

p＝?{p(1)⊕p(2)⊕…⊕p(n)}＝(α，β，γ)，＝1，2，…，（2）

上式中的三角模糊數(shù)的各個參數(shù)，可以由下式計算。

2.5 中藥監(jiān)管影響因素綜合評價值的計算

2.5.1 計算中藥監(jiān)管影響因素的模糊綜合評價值在（1）～（8）式中，專家們通過利用語言字符和特定的模糊值完成打分，各指標(biāo)獲得評價值。接下來計算模糊綜合評價值，見公式（9）。

*＝[1，2，…，p]?(1，2，…，w)（9）

2.5.2 計算中藥監(jiān)管影響因素的非模糊化綜合評價值 經(jīng)過（9）式的計算，得到模糊綜合評價值，關(guān)聯(lián)中藥監(jiān)管的影響因素。然而，三角模糊值不具備可視化功能，換言之，不便于進(jìn)行數(shù)據(jù)群之間的比較和判別分析?；诖?，繼續(xù)對模糊值進(jìn)行轉(zhuǎn)換，并遵循量化、可視化原則。處理方法如下：

假定＝(，，，)用于表征一個梯形模糊數(shù)，滿足＝()＝(＋＋＋)/4。

用(，，)來表征三角模糊值，滿足＝(，，)。因此，式（10）和式（11）表示出了三角模糊數(shù)的非模糊價值量。

(w)＝(a＋2b＋c)/4，＝1，2，…，（10）

(p)＝p＝(α＋2β＋γ)/4，＝1，2,…，（11）

對評價指標(biāo)的權(quán)重進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，處理過程如下。

通過三角模糊數(shù)的轉(zhuǎn)化和計算，得到可用數(shù)值進(jìn)行直觀比較的權(quán)重向量＝(1，2，…，w)和評價矩陣＝[p]1×m，進(jìn)一步計算，得到中藥監(jiān)管各影響因素的非模糊綜合評價值。

＝[1，2，…，p]?(1，2，…，w)（13）

3 算例與結(jié)果

在表1中，已建立完備的指標(biāo)，完整地構(gòu)建評價模型，用來評估中藥監(jiān)管的影響因素。接下來是算例過程，需要利用之前所構(gòu)建的評價模型，基于藥品全生命周期，對中藥監(jiān)管的指標(biāo)進(jìn)行評價，采用的方法為專家打分。確定評分等級，進(jìn)行打分工作，賦予各指標(biāo)特定的等級值（權(quán)重），此處用＝{1，2，3}表示選擇的3位專家。表3用于詳細(xì)描述專家們的打分情況。

表3 各指標(biāo)對應(yīng)的語言字符變量值的和有關(guān)的三角模糊值

表4是各指標(biāo)的評價值，用于表征專家們對中藥監(jiān)管影響因素的評價情況。

表5描述了非模糊值，用于表征集結(jié)后的指標(biāo)等級值與評價值。

基于以上考慮構(gòu)建的評價模型，充分分析專家們對指標(biāo)的評價值情況，計算出研制、生產(chǎn)、流通、使用4個指標(biāo)的權(quán)重，分別為0.251、0.277、0.256、0.235。分析表5可以發(fā)現(xiàn)，專家認(rèn)為生產(chǎn)環(huán)節(jié)最重要，其對中藥監(jiān)管的影響最大；其次是流通環(huán)節(jié)，再次是研制環(huán)節(jié)，最后是使用環(huán)節(jié)。

表4 指標(biāo)因素的語言字符變量值和有關(guān)的三角模糊值

4 總結(jié)與建議

目前，我國學(xué)者對基于藥品全生命周期的中藥監(jiān)管研究甚少。因此，今后的研究要在把握好科學(xué)性與合理性的前提下更加深入，繼續(xù)做好中藥監(jiān)管的研究工作。同時，把握好與時俱進(jìn)的原則，識別更多科學(xué)、合理的因素，構(gòu)建更完備的中藥監(jiān)管指標(biāo)體系。本文構(gòu)建的模糊群決策模型，旨在服務(wù)于中藥監(jiān)管工作。依據(jù)算例綜合分析可得：在全生命周期的大環(huán)境下，中藥監(jiān)管工作應(yīng)該著力加強(qiáng)中藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)的監(jiān)管，同時，再依次加強(qiáng)流通環(huán)節(jié)、研制環(huán)節(jié)、使用環(huán)節(jié)的監(jiān)管。

由此，基于以上指標(biāo)及模型結(jié)果，對中藥研制、生產(chǎn)、流通、使用環(huán)節(jié)提出科學(xué)范式建議，監(jiān)管部門可以針對不同的環(huán)節(jié)實(shí)施更合理地監(jiān)管，進(jìn)一步規(guī)范中藥全生命周期的監(jiān)管工作。

4.1 全面聚焦中藥研制環(huán)節(jié)，構(gòu)建科學(xué)審評證據(jù)體系

4.1.1 科學(xué)與實(shí)踐并舉，引領(lǐng)中藥傳承創(chuàng)新 長期以來，由于政策因素的影響比較大，導(dǎo)致中藥研究注冊環(huán)節(jié)的科學(xué)評估體系建設(shè)有所欠缺。中藥藥學(xué)研究工作需要科學(xué)與實(shí)踐進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，藥監(jiān)部門必須要明確中藥研發(fā)注冊的基本情況和各地發(fā)展差異較大的現(xiàn)實(shí)情況，對于中藥目前的短板問題和要害環(huán)節(jié)應(yīng)該明晰，講究“活”監(jiān)管，監(jiān)管方向與管理導(dǎo)向比具體技術(shù)要求更為重要。

表5 指標(biāo)權(quán)重及非模糊數(shù)(集結(jié)后)

4.1.2 構(gòu)建“三結(jié)合”審評證據(jù)體系，提高中藥注冊質(zhì)控水平 國家藥品監(jiān)督管理局于2020年12月正式發(fā)布了文件《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，明確指出，要構(gòu)建審評證據(jù)體系，即“三結(jié)合”：在中藥有效性、安全性當(dāng)中，要充分認(rèn)識到人用經(jīng)驗(yàn)的支持作用，要在遵循研發(fā)規(guī)律的同時，按照中藥特點(diǎn)和實(shí)際情況，構(gòu)建一套科學(xué)的審評證據(jù)體系，從而將臨床試驗(yàn)、人用經(jīng)驗(yàn)，以及中醫(yī)藥理論有機(jī)統(tǒng)一。同時，在運(yùn)用人用經(jīng)驗(yàn)的同時，也應(yīng)規(guī)范和加強(qiáng)資料的整理工作，對于相關(guān)的申報資料，務(wù)必要規(guī)范填寫[15]。

臨床技術(shù)評價是所有中藥審評環(huán)節(jié)中最為關(guān)鍵的一環(huán)，因此，應(yīng)當(dāng)著力開拓一套科學(xué)的審評證據(jù)體系，真正做到“三結(jié)合”。按照此體系進(jìn)行中藥注冊申報，建議加強(qiáng)中藥全生命周期的管理，關(guān)注臨床試驗(yàn)與人用經(jīng)驗(yàn)中暴露出來的安全性問題，如不良反應(yīng)發(fā)生率、高風(fēng)險人群的既往人用經(jīng)驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)等問題[4]，充分貫徹落實(shí)“三結(jié)合”審評證據(jù)體系。

4.2 加快推進(jìn)中藥質(zhì)量體系建設(shè)，賦能中藥生產(chǎn)全過程質(zhì)量監(jiān)管

4.2.1 強(qiáng)化生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，為中藥材質(zhì)量全面把關(guān) 中藥生產(chǎn)管理體系關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括中藥種子繁殖材料、栽培過程、加工炮制、包裝、貯存和運(yùn)輸、人員和設(shè)施、產(chǎn)品檢測等方面。因此，從中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量管理及監(jiān)督檢查管理層面對中藥質(zhì)量進(jìn)行全面監(jiān)管，覆蓋中藥原材料端、中間產(chǎn)品及終端產(chǎn)品全關(guān)鍵環(huán)節(jié)的質(zhì)量監(jiān)管，保障中藥質(zhì)量提升。

與此同時，根據(jù)國內(nèi)實(shí)際并參照國際標(biāo)準(zhǔn)對藥品安全性的規(guī)定，制定出與國內(nèi)外市場接軌的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為監(jiān)管提供依據(jù)，以嚴(yán)格規(guī)范中藥材、中藥飲片、中藥原料保健品和食品、中成藥質(zhì)量認(rèn)證和產(chǎn)品溯源，提高中藥的生產(chǎn)管理水平及質(zhì)量。

4.2.2 落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，推動中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展 引導(dǎo)中藥企業(yè)在藥材種植養(yǎng)殖過程、中藥飲片、中成藥及中藥原料保健品和食品生產(chǎn)加工過程中，將全過程質(zhì)量管理納入企業(yè)管理體系，落實(shí)中藥生產(chǎn)企業(yè)主體責(zé)任。強(qiáng)化第3方認(rèn)證管理，針對原材料及藥材、生產(chǎn)工藝、中藥產(chǎn)品等方面進(jìn)行全面認(rèn)證，在中藥全生命周期中，要把控各環(huán)節(jié)的質(zhì)量監(jiān)管，提升品牌競爭力。

同時，應(yīng)加強(qiáng)從業(yè)人員的技術(shù)培訓(xùn)，強(qiáng)化科研成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用及新生產(chǎn)工藝的優(yōu)化及提升。中藥質(zhì)量管理體系應(yīng)強(qiáng)化生產(chǎn)過程控制管理，相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)檢驗(yàn)檢測及中藥關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定及發(fā)布。通過落實(shí)中藥企業(yè)主體責(zé)任，引導(dǎo)企業(yè)構(gòu)建完善的內(nèi)部質(zhì)量管理體系，結(jié)合第3方質(zhì)量檢測與認(rèn)證評價、對認(rèn)證品種進(jìn)行全程溯源管理，強(qiáng)化政府各部門協(xié)同監(jiān)管機(jī)制，完善品質(zhì)中藥全鏈條監(jiān)管檢查體系，推動中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

4.3 多部門協(xié)同監(jiān)管，完善中藥流通監(jiān)管機(jī)制

4.3.1 完善多部門協(xié)同監(jiān)管機(jī)制，構(gòu)建全鏈條監(jiān)管檢查體系 要完善監(jiān)管機(jī)制，便于政府多個部門之間的協(xié)同監(jiān)管工作。建立起完備的追溯體系，服務(wù)于中藥飲片、中藥材、中藥原料保健品、中成藥等生產(chǎn)、流通、使用全過程。要采用抽檢、飛行檢查、常規(guī)檢查等監(jiān)管方式，構(gòu)建完備的檢查體系，服務(wù)于全鏈條監(jiān)管，推動我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)良性生長，不斷突破，以實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展[16]。

同時，可以應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計的方法，夯實(shí)流通運(yùn)輸全過程的風(fēng)險控制能力和質(zhì)量管理水平，實(shí)現(xiàn)在中藥運(yùn)輸流通管理、第三方電子醫(yī)藥專業(yè)物流等各個環(huán)節(jié)過程中的有效質(zhì)量監(jiān)管。要轉(zhuǎn)變質(zhì)量管理模式理念，對于質(zhì)量管理，將質(zhì)量管理模式從“全面”轉(zhuǎn)變到“全產(chǎn)業(yè)鏈”，提高中藥運(yùn)輸流通全過程的質(zhì)量風(fēng)險控制。

4.3.2 治理虛假廣告，營造健康大環(huán)境 2017年底的鴻茅藥酒案，由于虛假廣告的迷惑，公眾未意識到其非處方藥的性質(zhì)，誤以為是保健食品，因而大肆購買，造成多例不良反應(yīng)事件，危害公眾健康。因此，對于虛假有誘惑性的廣告，應(yīng)撕開其過度宣傳的面紗，嚴(yán)懲此類事件。要制定嚴(yán)格、規(guī)范性的文件，務(wù)必加強(qiáng)對媒體廣告的監(jiān)管幅度和頻度，及時制止和嚴(yán)懲虛假行為，營造健康大環(huán)境[7]。

4.4 關(guān)注合理用藥，加強(qiáng)中藥上市后監(jiān)測

4.4.1 提升合理用藥能力，高質(zhì)量滿足公眾用藥需求 中藥的使用涉及范圍廣且環(huán)節(jié)較多，不合理用藥具體表現(xiàn)在配伍禁忌、處方錯誤、飲片質(zhì)量不理想、未執(zhí)行腳注等現(xiàn)象。不合理用藥會嚴(yán)重擾亂臨床作用效果，危及患者的生命安全。

新規(guī)下發(fā)，醫(yī)藥行業(yè)迎較大利好。2021年7月28日，國家衛(wèi)健委辦公廳正式發(fā)布《關(guān)于規(guī)范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》，同時，《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》作為附件一同下發(fā)[17]。該《指南》正式頒布將有利于引導(dǎo)和促進(jìn)相關(guān)主體按照規(guī)定嚴(yán)格依據(jù)藥品臨床綜合評估，持續(xù)促進(jìn)藥品臨床綜合評估工作的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范性、科學(xué)化、同質(zhì)性，更好地滿足國家對藥品的政策需求點(diǎn)，提升藥事服務(wù)水準(zhǔn)，保障醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基礎(chǔ)用藥供給與規(guī)范使用，控制不合理藥品費(fèi)用支出，更高質(zhì)量滿足人民群眾用藥需求。

使用單位應(yīng)當(dāng)通過定期考核、培訓(xùn)等方法，促進(jìn)中藥使用質(zhì)量的提高；建立質(zhì)量監(jiān)督、管理小組，由組長負(fù)責(zé)檢查處方，進(jìn)行相應(yīng)審核；進(jìn)一步復(fù)查、監(jiān)督管理相關(guān)人員書寫的處方，并將具體用量、用法和注意事項等標(biāo)記清楚，確保用藥安全性，提高服務(wù)質(zhì)量[6]。

4.4.2 聚焦中藥不良反應(yīng)監(jiān)測，構(gòu)建完備的監(jiān)測評價體系 目前中藥系統(tǒng)性大樣本研究數(shù)據(jù)仍待進(jìn)一步完善。為加強(qiáng)中藥監(jiān)管，在臨床用藥中貫徹安全性的思想，應(yīng)在現(xiàn)有不良反應(yīng)監(jiān)測體系下，探索構(gòu)建中藥飲片/中藥配方顆粒等監(jiān)測評價體系，中藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)履行其持有人義務(wù)，主動收集不良反應(yīng)。同時，對于使用中藥的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)拓寬不良反應(yīng)收集渠道并加強(qiáng)與生產(chǎn)企業(yè)共享不良反應(yīng)信息，做到實(shí)時監(jiān)控。促使生產(chǎn)企業(yè)更加重視產(chǎn)品的安全性、有效性，不斷完善產(chǎn)品的質(zhì)量以及標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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[2] 國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局國家中醫(yī)藥局國家衛(wèi)生健康委國家醫(yī)保局關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告(2021年第22號) [EB/OL]. (2021-02-10). https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210210145856159.html.

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Research on construction of traditional Chinese medicine supervision model based on drug life cycle

HUANG Zhe1, 2, ZHAO Xiang-qi1, LIN Xue-yi1, XU Feng-xiang2

1. College of Business Administration, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China 2. Research Institute of Drug Regulatory Science Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

With the official addition of the drug marketing authorization holder (MAH) system, the scientific action plan for drug supervision and the official implementation of the announcement on ending the pilot work of traditional Chinese medicine formula granules in the drug administration law of 2020, it marks that traditional Chinese medicine has officially entered the era of full life cycle supervision. At present, China has not yet established a full life cycle traditional Chinese medicine supervision system in line with the laws and development characteristics of traditional Chinese medicine, the curative effect of traditional Chinese medicine products is unstable, and the safety and use effectiveness of traditional Chinese medicine products in China are difficult to obtain the attention and recognition of the international market. Therefore, it is urgent to establish a full life cycle supervision system of traditional Chinese medicine and strengthen the scientific supervision of traditional Chinese medicine to promote its high-quality development. Combined with the pain points and blocking points of the actual supervision of the whole life cycle of traditional Chinese medicine in China, this paper puts forward the indicators of development, production, circulation and use, constructs a scientific evaluation system of the whole life cycle supervision of traditional Chinese medicine, and uses the evaluation method based on Fuzzy Group decision-making to scientifically evaluate various factors, in order to standardize the whole life cycle supervision of traditional Chinese medicine and promote the quality standard of traditional Chinese medicine in line with international standards.

drug administration law; full life cycle; supervision of traditional Chinese medicine; fuzzy group decision making; evaluating indicator; quality control

R285

A

0253 - 2670(2021)17 - 5465 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.038

2021-07-30

2020年遼寧省高等學(xué)校創(chuàng)新人才支持計劃；沈陽市2020年度科技人才項目（RC200498）；遼寧省自然科學(xué)基金資助項目（2020- MS-194）；沈陽藥科大學(xué)中青年教師事業(yè)發(fā)展支持計劃（ZQN2018010）；沈陽藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院專項基金資助（2021jgkx005）；2020年度遼寧省科學(xué)事業(yè)公益研究基金（2020JH4/10100018）；遼寧省教育廳重點(diǎn)項目（2019WZD02）

黃 哲（1978—），女，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事決策理論與方法、藥品監(jiān)管科學(xué)的研究。Tel: (024)23986542 E-mail: huangzhe2000@sina.com

徐鳳翔（1962—），男，沈陽藥科大學(xué)黨委書記，教授，博士，主要從事高校教育管理、管理學(xué)的研究。E-mail: 635687334@qq.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]