尚如意，許婷婷，林厚文*，焦偉華*

酥脆掘海綿Dysidea fragilis中雜萜類化學(xué)成分

尚如意1，許婷婷2，林厚文1*，焦偉華1*

1. 癌基因與相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室海洋藥物研究中心，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海 200127 2. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)中藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016

研究酥脆掘海綿中雜萜類化學(xué)成分。采用硅膠柱色譜、反相ODS中壓柱色譜以及半制備高效液相色譜等多種色譜技術(shù)進(jìn)行分離純化，所獲得化合物采用HRMS、NMR等波譜方法進(jìn)行鑒定，絕對(duì)構(gòu)型則通過(guò)量子化學(xué)計(jì)算（ECD）法確定。從酥脆掘海綿的95%乙醇提取物中分離得到了3個(gè)雜萜類化合物和1個(gè)二萜類化合物，分別鑒定為酥脆內(nèi)酯（1）、黑麥草內(nèi)酯（2）、cavernosine（3）和dictyol E（4）?；衔?為新化合物，首次對(duì)化合物2的核磁數(shù)據(jù)進(jìn)行了全歸屬，糾正了其C-6和C-8位碳信號(hào)歸屬的錯(cuò)誤。

酥脆掘海綿；雜萜；酥脆內(nèi)酯；黑麥草內(nèi)酯；海洋天然產(chǎn)物

海綿是一種低等多細(xì)胞動(dòng)物，因其能產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著的天然產(chǎn)物而受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注[1]。采自中國(guó)南海的酥脆掘海綿Montagu屬于尋常海綿綱、網(wǎng)角海綿目、掘海綿科動(dòng)物。掘?qū)費(fèi)ontagu海綿廣泛分布于亞熱帶、熱帶海域，從該屬海綿中分離得到了萜類[2-4]、生物堿[5-8]、環(huán)肽[9]、大環(huán)內(nèi)酯[10-12]以及甾體[13-16]類化合物，部分化合物顯示出抗腫瘤[17-19]、抗病毒[20-22]、抗菌[23-25]、抗炎[26-27]等生物活性。

本研究對(duì)酥脆掘海綿中雜萜類化學(xué)成分進(jìn)行了分離鑒定，綜合采用硅膠柱色譜、反相ODS中壓柱色譜以及半制備高效液相色譜等多種分離方法，從95%乙醇提取物中分離得到了3個(gè)雜萜類化合物和1個(gè)二萜類化合物，采用HRMS、NMR等波譜方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，絕對(duì)構(gòu)型則通過(guò)量子化學(xué)計(jì)算（ECD）法確定，化合物分別鑒定為酥脆內(nèi)酯（fragiloid，1）、黑麥草內(nèi)酯（loliolide，2）、cavernosine（3）和dictyol E（4）。結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。其中，化合物1為新化合物，首次對(duì)化合物2的核磁數(shù)據(jù)進(jìn)行了全歸屬。

圖1 化合物1～4的結(jié)構(gòu)

1 儀器與材料

Bruker AVANCE-600型核磁共振儀（Bruker公司）；Waters Xevo G2-XS Q-Tof、Waters Q-Tof micro YA019液質(zhì)聯(lián)用色譜儀（美國(guó)Waters公司）；Waters 1525/2996制備高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司）；半制備HPLC色譜柱：半制備色譜柱為YMC-Pack Pro C18RS（250 mm×10 mm，5 μm）；Interchim puriflash 450 instruments中壓色譜儀（Interchim公司）；三泰SW-5223-120-SP C18快速分離柱（15 μm，孔徑10 nm）；柱色譜硅膠（200～300、300～400目，青島海洋化工有限公司）；GF254硅膠板（煙臺(tái)江友硅膠開(kāi)發(fā)有限公司）；分析級(jí)甲醇、二氯甲烷、乙腈，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；色譜純乙腈、甲醇，Merck公司。

海綿樣本于2011年4月采自西沙群島永興島，由中國(guó)科學(xué)院海洋研究所研究員李錦和鑒定為酥脆掘海綿Montagu，標(biāo)本（編號(hào)XD10403）存放于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的癌基因與相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室海洋藥物研究中心。

2 提取與分離

酥脆掘海綿（濕質(zhì)量600 g）用95%乙醇室溫滲漉提取，提取液減壓濃縮之后獲得12.3 g浸膏。浸膏懸浮于0.5 L水中，用同體積二氯甲烷萃取3次，獲得二氯甲烷層（6.5 g），經(jīng)正相硅膠柱色譜，正己烷-醋酸乙酯（100∶0、99∶1、95∶5、9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、1∶1、0∶1）梯度洗脫獲得8個(gè)餾分（F1～F8）。對(duì)餾分F4和F5進(jìn)行ODS中壓柱色譜分離，采用10%～100%甲醇溶液梯度洗脫，然后再以90%甲醇進(jìn)行半制備高效液相色譜分離純化，從F4中獲得化合物2（2.4 mg，R＝35 min）和3（4.8 mg，R＝40 min），以87%甲醇從F5中獲得了化合物1（1.2 mg，R＝38 min）和4（10.9 mg，R＝30 min）。

3 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1的1H-NMR (600 MHz, CDCl3) 在H0.99 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.40 (3H, s) 處顯示出5個(gè)甲基單峰信號(hào)，在H5.11 (1H, m) 處顯示出1個(gè)烯氫質(zhì)子信號(hào)，在H2.60 (2H, m) 處顯示出與羰基或烯碳相連的亞甲基氫信號(hào)。化合物1的13C-NMR (150 MHz, CDCl3) 和DEPT135譜（表1）顯示出1個(gè)酯羰基碳信號(hào) (C176.8)、4個(gè)烯烴信號(hào) (C122.4和137.0、C137.1和127.0)、1個(gè)連氧季碳信號(hào) (C86.7)、5個(gè)甲基碳信號(hào) (C28.6, 28.6, 19.8, 16.0和25.6)、9個(gè)亞甲基碳信號(hào) (C29.1, 33.0, 40.9, 22.4, 40.2, 27.8, 32.7, 19.5, 39.8) 和1個(gè)季碳信號(hào) (C35.0)。

化合物1的1H-1H COSY譜顯示出4組相互偶合的氫信號(hào)：H2-2/H2-3、H2-5/H2-6/H-7、H2-9/H2-10和H2-13/H2-14/H2-15，提示有4個(gè)自旋偶合系統(tǒng)的存在：CH2-2-CH2-3、CH2-5-CH2-6-CH-7、CH2-9-CH2-10和CH2-13-CH2-14-CH2-15（圖2）。在HMBC譜中，17-CH3與C-15、C-16、C-18有相關(guān)，18-CH3與C-11、C-16、C-17有相關(guān)，19-CH3與C-11、C-12、C-13有相關(guān)，結(jié)合COSY推導(dǎo)出的片段CH2-13-CH2- 14-CH2-15，推導(dǎo)出1個(gè)含有3個(gè)甲基取代的環(huán)己烯結(jié)構(gòu)，17-CH3和18-CH3位于C-16位，19-CH3位于C-12位。亞甲基H2-2與羰基碳C-1和連氧季碳C-4之間有HMBC相關(guān)，21-CH3與C-3、C-4、C-5之間有HMBC相關(guān)，結(jié)合COSY片段推導(dǎo)出的片段CH2-2-CH2-3，提示化合物1結(jié)構(gòu)存在1個(gè)連接有甲基和側(cè)鏈的五元內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，甲基連接在連氧碳C-4位上，COSY片段推導(dǎo)出的片段CH2-5-CH2-6-CH-7通過(guò)C-4與五元內(nèi)酯環(huán)相連。20-CH3與C-7、C-8、C-9之間有HMBC相關(guān)，可以將COSY推導(dǎo)出的2個(gè)片段CH2-5-CH2-6-CH-7和CH2-9-CH2-10通過(guò)烯烴季碳C-8連接在一起，并且可以確定20-CH3在C-8位。亞甲基H2-10與環(huán)己烯環(huán)上的烯烴季碳C-11有HMBC相關(guān)，提示片段CH2-9-CH2-10通過(guò)C-11連接在環(huán)己烯環(huán)上，從而確定了化合物1的平面結(jié)構(gòu)如圖2所示。

表1 化合物1的氫譜、碳譜和二維譜數(shù)據(jù) (600/150 MHz, CDCl3)

圖2 化合物1和2的主要HMBC和NOESY相關(guān)

化合物1中雙鍵的構(gòu)型是通過(guò)NOESY譜確定的。H-7和H2-9之間、H-7和H2-5之間以及H2-10和H3-20之間存在ROESY相關(guān)，從而確定雙鍵D8, 9為型（圖2）。化合物1中手性碳C-4的絕對(duì)構(gòu)型是通過(guò)比較實(shí)測(cè)ECD和計(jì)算ECD譜來(lái)確定的（圖3），實(shí)測(cè)ECD (MeOH) 光譜在204 nm (D＋7.8) 處有正性Cotton效應(yīng)，與4-1a的計(jì)算光譜基本一致，由此可以確定C-4的構(gòu)型為型。通過(guò)檢索SciFinder，發(fā)現(xiàn)該化合物為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，命名為酥脆內(nèi)酯。

圖3 化合物1的ECD實(shí)測(cè)值與計(jì)算值

化合物2：根據(jù)文獻(xiàn)中報(bào)道的核磁數(shù)據(jù)，化合物2鑒定為黑麥草內(nèi)酯[28]。仔細(xì)分析13C-NMR核磁數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)中報(bào)道的C-6和C-8的碳化學(xué)位移有異常[28]，因此對(duì)該化合物進(jìn)行了二維核磁數(shù)據(jù)的全歸屬（表2）?；衔?的1H-NMR (600 MHz, DMSO-6) 在H5.78處顯示1個(gè)單峰烯烴氫信號(hào)，在H4.99 (H,= 3.0 Hz) 處顯示1個(gè)羥基氫信號(hào)，在H1.37, 1.19, 1.66處顯示出3個(gè)單峰甲基信號(hào)。此外還顯示出如下氫信號(hào)H1.42 (1H, dd,= 14.4, 3.6 Hz), 1.87 (1H, dt,= 14.4, 3.0 Hz), 1.63 (1H, dd,= 13.2, 3.0 Hz), 2.29 (1H, dt,= 13.2, 3.0 Hz)?；衔?的13C-NMR (150 MHz, DMSO-6) 和DEPT135譜顯示出11個(gè)碳信號(hào)（表2），分別為1個(gè)酯羰基碳信號(hào) (C171.7)、1個(gè)烯烴季碳信號(hào) (C183.1)、1個(gè)烯烴次甲基碳信號(hào) (C112.1)、1個(gè)連氧季碳信號(hào) (C86.5)、1個(gè)連氧次甲基碳信號(hào) (C64.9)、3個(gè)甲基碳信號(hào) (C26.2、30.4和26.9)、2個(gè)亞甲基碳信號(hào) (C45.3和46.6) 和1個(gè)季碳信號(hào) (C35.7)。

化合物2的1H-1H COSY譜中，H2-2/H-3/ H2-4/3-OH的相關(guān)提示CH2-2-CH(OH)-3-CH2-4自旋偶合系統(tǒng)的存在。HMBC譜中，甲基H3-9與C-1、C-2、C-6、C-10之間有相關(guān)，甲基H3-10與C-1、C-2、C-6、C-9之間有相關(guān)，甲基H3-11與C-4、C-5、C-6之間有相關(guān)，從而確定六元環(huán)的存在，同時(shí)確定了甲基H3-9和H3-10位于C-1位，甲基H3-11位于C-5位。烯烴氫信號(hào)H-7與C-1、C-5、C-6和C-8之間有相關(guān)，提示結(jié)構(gòu)中存在1個(gè)a,b-不飽和-g-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，并且通過(guò)C-5和C-6與六元環(huán)駢合在一起，從而最終確定了該化合物的平面結(jié)構(gòu)。通過(guò)對(duì)NOESY光譜數(shù)據(jù)的分析可以確定3-OH和CH3-11均處于b-構(gòu)型（圖2）。通過(guò)對(duì)黑麥草內(nèi)酯（2）碳?xì)鋽?shù)據(jù)的全歸屬，確定了C-6和C-8位的化學(xué)位移分別為C183.1和171.7，更正了文獻(xiàn)中對(duì)這2個(gè)碳信號(hào)歸屬的錯(cuò)誤[28]。

化合物3：白色無(wú)定形粉末，1H-NMR (600 MHz,CDCl3): 4.35 (1H, t,= 7.8 Hz, H-4), 2.59 (1H, dd,= 10.2, 4.2 Hz, H-2a), 2.56 (1H, m, H-2b), 2.28 (1H, m, H-7a), 2.17 (1H, m, H-7b), 2.16 (1H, m, H-3a),2.01 (1H, td,= 13.2, 5.4 Hz, H-3b), 1.90 (2H, t,= 5.4 Hz, H-10), 1.59 (1H, m, H-11a), 1.59 (3H, s, 16-CH3), 1.54 (1H, m, H-11b), 1.52 (1H, m, H-6a), 1.47 (1H, m, H-6b), 1.41 (2H, m, H-12), 1.35 (3H, s, 17-CH3), 1.00 (3H, s, 14-CH3), 0.98 (3H, s, 15-CH3)；13C-NMR (150 MHz, CDCl3): 177.3 (C-1), 136.2 (C-8), 127.6 (C-9), 85.6 (C-4), 73.1 (C-5), 39.8 (C-12), 36.9 (C-6), 35.0 (C-13), 32.7 (C-10), 29.0 (C-2), 28.7 (C-14), 28.6 (C-15), 23.3 (C-17), 22.0 (C-7), 21.8 (C-3), 19.7 (C-16), 19.4 (C-11)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[29]，故鑒定化合物3為cavernosine。

表2 化合物2的氫譜、碳譜和二維譜數(shù)據(jù)(600/150 MHz, CDCl3)

化合物4：白色無(wú)定形粉末，1H-NMR (600 MHz, CDCl3): 5.35 (1H, s, H-3), 5.16 (1H, t,= 6.6 Hz, H-14), 4.79 (1H, s, H-18a), 4.76 (1H, s, H-18b), 4.20 (1H, dd,= 7.8, 3.0 Hz, H-6), 2.69 (1H, ddd,= 12.0, 4.8, 2.4 Hz, H-7a), 2.61 (1H, q,= 9.0 Hz, H-1), 2.51 (1H, m, H-2a), 2.38 (1H, t,= 9.0 Hz, H-5), 2.22 (1H, dd,= 15.6, 7.2 Hz, H-2b), 2.14 (1H, d,= 10.8 Hz, H-7b), 2.12 (1H, d,= 10.8 Hz, H-13a), 2.03 (1H, m, H-13b), 1.82 (3H, s, 17-CH3), 1.78 (1H, dt,= 14.4, 4.8 Hz, H-8a), 1.74 (2H, t,= 10.8 Hz, H-12), 1.71 (1H, m, H-8b), 1.69 (3H, s, 16-CH3), 1.66 (1H, td,= 8.4, 3.0 Hz, H-7), 1.62 (3H, s, 20-CH3), 1.24 (3H, s, 19-CH3)；13C-NMR (150 MHz, CDCl3): 152.0 (C-10), 140.8 (C-4), 132.0 (C-15), 124.4 (C-14), 124.3 (C-3), 107.6 (C-18), 76.3 (C-11), 74.4 (C-6), 60.4 (C-5), 48.7 (C-7), 46.1 (C-1), 40.9 (C-12), 40.6 (C-9), 33.8 (C-2), 25.7 (C-16), 25.4 (C-19), 23.3 (C-13), 21.6 (C-8), 17.5 (C-20), 15.8 (C-17)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[30]，故鑒定化合物4為dictyol E。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Meroterpenoid constituents from marine sponge

SHANG Ru-yi1, XU Ting-ting2, LIN Hou-wen1, JIAO Wei-hua1

1. Research Center for Marine Drugs, State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Department of Pharmacy, Ren Ji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China 2. School of Traditional Chinese Materia Medica, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

To study the chemical constituents of meroterpenoids from the sponge.Silica gel column chromatography, reverse phase ODS medium pressure column chromatography and semi-preparative high performance liquid chromatography were used for separation and purification. The obtained compounds were identified by HRMS, NMR and other spectral methods, and the absolute configuration was determined by comparison of the experimental and calculated ECD spectra.Four meroterpenoids were isolated from the 95% ethanol extract of the sponge, which were identified as fragiloid (1), loliolide (2), cavernosine (3), and dictyol E (4).Compound 1 is a new compound. The NMR data of compound 2 has been fully assigned for the first time, and the mistake in the assignment of its carbon signal has been corrected.

Montagu; meroterpenoid; fragiloid; loliolide; marine natural product

R284.1

A

0253 - 2670(2021)17 - 5192 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.009

2021-06-18

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82022068）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（41576130）

尚如意，碩士研究生，從事海洋天然產(chǎn)物研究。Tel: (021)68383339 E-mail: florashang@foxmail.com

林厚文，沈陽(yáng)藥科大學(xué)1995級(jí)博士藥物化學(xué)專業(yè)校友。教授，博士生導(dǎo)師，國(guó)家杰出青年基金獲得者、教育部長(zhǎng)江學(xué)者，研究方向?yàn)楹Ｑ笏幬铩-mail: franklin67@126.com Tel: (021)68383346

焦偉華，沈陽(yáng)藥科大學(xué)68期藥學(xué)專業(yè)校友。副研究員，博士生導(dǎo)師，國(guó)家優(yōu)青，上海市青年科技啟明星，上海交通大學(xué)晨星青年學(xué)者，研究方向?yàn)楹Ｑ笏幵捶肿拥慕Y(jié)構(gòu)與功能。E-mail: weihuajiao@hotmail.com Tel: (021)68383339

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