符青青 楊建花 曾國(guó)勇

隱球菌性腦膜炎是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染性疾病，常見于合并獲得性免疫缺陷綜合征等免疫功能缺陷疾病患者。近年來，關(guān)于免疫功能正常個(gè)體患隱球菌性腦膜炎的報(bào)道逐漸增多，這類患者治療過程中出現(xiàn)的感染后炎癥反應(yīng)綜合征（cryptococcal-postinfectious inflammatory response syndrome，c-PIIRS）導(dǎo)致臨床癥狀惡化，使得臨床治療更復(fù)雜、預(yù)后更差?，F(xiàn)報(bào)告1例c-PIIRS的診治和疾病演變過程，以期提高對(duì)c-PIIRS的認(rèn)識(shí)，為隱球菌性腦膜炎患者臨床管理提供幫助。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況患者，男，47歲，因“頭痛、惡心嘔吐 10 d”于2019年5月29日收入我院?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，以持續(xù)性前額部脹痛為主，頭痛逐漸加重伴惡心嘔吐，無發(fā)熱，無肢體乏力、麻木，無意識(shí)障礙、大小便失禁等。既往史、家族史無特殊。

1.2 體格檢查體溫 37.0℃，脈搏 64次/min，呼吸 20次/min，血壓 126 mmHg/86 mmHg，內(nèi)科系統(tǒng)（-）。神經(jīng)系統(tǒng)：神志清楚，言語清晰，高級(jí)皮層功能正常。顱神經(jīng)（-）。四肢肌力、肌張力正常，深、淺感覺對(duì)稱，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查協(xié)調(diào)，頸抵抗，頦胸距 4 橫指，Kernig’s征陽性，雙側(cè) Babinski’s征陰性。

1.3 輔助檢查2019年5月29日血常規(guī)白細(xì)胞 9.61×109/L；C反應(yīng)蛋白0.5 mg/L；腰穿腦脊液壓力＞400 mmH2O，糖0.09 mmol/L，蛋白定量 109.5 mg/dL，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 24×106/L，腦脊液墨汁染色陽性，膠體金免疫層析法陽性。顱腦 MR提示腦實(shí)質(zhì)未見異常，腦膜增厚強(qiáng)化（圖2A、H）。胸部CT未見異常，血T-spot、結(jié)核抗體檢測(cè)陰性。乙肝炎表面抗原、梅毒螺旋體抗體、HIV抗體均陰性。

1.4 診斷、治療及隨訪根據(jù)患者臨床癥狀、體征考慮顱內(nèi)感染。結(jié)合腦脊液壓力、蛋白、白細(xì)胞數(shù)明顯升高，腦脊液葡萄糖明顯降低，腦脊液墨汁染色、膠體金免疫層析法陽性，顱腦MR增強(qiáng)提示腦膜強(qiáng)化，胸部CT等檢查排除結(jié)核桿菌感染，診斷為隱球菌性腦膜炎。2019年5月30日開始給予兩性霉素B（小劑量遞增至每天0.7 mg/kg）聯(lián)合氟胞嘧啶（每天100 mg/kg，分4次口服）抗隱球菌治療，每日腰穿釋放腦脊液（20～30 mL）緩解顱內(nèi)高壓?；颊哳^痛逐漸緩解，腦脊液指標(biāo)改善（壓力、白細(xì)胞數(shù)逐漸下降，葡萄糖逐漸上升，蛋白無明顯變化）（圖 1），腦脊液墨汁染色、腦脊液培養(yǎng)均陰性。但治療第55天，患者開始出現(xiàn)低熱（最高體溫37.8℃），給予布洛芬對(duì)癥處理，隨后逐漸出現(xiàn)左側(cè)肢體乏力（肌力4級(jí)）。第62天復(fù)查顱腦MR提示雙側(cè)額頂顳葉腦實(shí)質(zhì)水腫，腦膜明顯增厚強(qiáng)化（圖2B、I），腦脊液指標(biāo)開始惡化（壓力、蛋白、白細(xì)胞數(shù)上升，葡萄糖下降）（圖1），考慮為c-PIIRS，給予地塞米松10 mg靜脈滴注，患者體溫、左側(cè)肢體肌力恢復(fù)正常，腦脊液指標(biāo)再次改善（圖1），第80天復(fù)查顱腦MR提示腦水腫范圍縮?。▓D 2C），繼續(xù)使用地塞米松治療，第99天開始患者腦脊液墨汁染色多次呈陽性，遂停用地塞米松，加用伏立康唑抗隱球菌治療，第115天復(fù)查腦脊液指標(biāo)輕度惡化、顱腦MR提示部分病灶擴(kuò)大（圖 2D），加用潑尼松（10 mg）口服，患者癥狀逐漸改善，于第120天出院，繼續(xù)口服氟康唑（400 mg/d）、氟胞嘧啶（每天 100 mg/kg，分 4次口服）、潑尼松（10 mg）治療。第161、221、289天復(fù)診查顱腦MR示病灶逐漸縮小至恢復(fù)正常（圖2E～G），腦脊液指標(biāo)改善，患者無頭痛、發(fā)熱、肢體乏力等癥狀，遂停用激素、氟胞嘧啶，繼續(xù)口服氟康唑（200 mg）抗隱球菌治療2個(gè)月后停藥。隨訪至今患者無復(fù)發(fā)。

圖1 治療過程中腦脊液指標(biāo)變化趨勢(shì)

圖2 治療過程中顱腦MRI演變 A～G為治療過程中顱腦MRI T2Flair腦實(shí)質(zhì)病變演變過程；H、I為T1增強(qiáng)，提示腦膜強(qiáng)化。

2 討論

近年來，免疫功能正常個(gè)體感染隱球菌性腦膜炎的報(bào)告逐漸增多[2]。不同于免疫功能缺陷患者，免疫功能正常個(gè)體感染隱球菌性腦膜炎癥狀更嚴(yán)重，治療誘導(dǎo)期及治療總療程更長(zhǎng)，而且死亡率更高，存活患者往往伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能后遺癥[1-3]。其中一種解釋為，毒力強(qiáng)的菌株才能突破免疫屏障導(dǎo)致免疫功能正常個(gè)體感染，因其毒力更強(qiáng)，引起的癥狀往往更嚴(yán)重，導(dǎo)致更高的致殘、致死率[3]。另一種解釋認(rèn)為，癥狀嚴(yán)重程度與宿主免疫反應(yīng)相關(guān)，約三分之一HIV陽性隱球菌性腦膜炎患者在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）后出現(xiàn)臨床癥狀惡化[4-5]，即免疫重建綜合征 （immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）。在免疫功能正常個(gè)體感染隱球菌性腦膜炎治療過程中也觀察到類似IRIS現(xiàn)象，被稱為感染后炎癥反應(yīng)綜合征（c-PIIRS）。

感染后炎癥反應(yīng)綜合征是指發(fā)病前無免疫功能受損的健康個(gè)體感染隱球菌性腦膜炎后，在至少經(jīng)過1個(gè)月的基于兩性霉素B抗真菌治療后，盡管腦脊液培養(yǎng)陰性，但由于增強(qiáng)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致臨床癥狀惡化的臨床綜合征，常表現(xiàn)為低熱、顱內(nèi)壓增高以及腦實(shí)質(zhì)水腫等[6]。本例患者發(fā)病前無HIV、器官移植等免疫功能受損病史，治療過程中對(duì)抗真菌治療有效，經(jīng)抗真菌治療后腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)逐漸改善，但在55 d時(shí)出現(xiàn)低熱，隨后出現(xiàn)偏側(cè)乏力，顱腦MR提示影像學(xué)惡化，同期腦脊液指標(biāo)惡化，但腦脊液培養(yǎng)陰性，符合c-PIIRS診斷。

c-PIIRS的病理機(jī)制被認(rèn)為是具有真菌清除作用的CD4+T淋巴細(xì)胞激活后引發(fā)免疫反應(yīng)導(dǎo)致癥狀惡化，這一現(xiàn)象稱為矛盾性免疫反應(yīng)。研究顯示，完整的隱球菌株受到免疫抑制性莢膜多糖的免疫識(shí)別保護(hù)，抗真菌治療后隱球菌裂解釋放隱球菌特異性抗原，進(jìn)一步導(dǎo)致鞘內(nèi)隱球菌抗原特異性CD4+T淋巴細(xì)胞激活[7]。研究顯示CD4+T細(xì)胞激活明顯晚于隱球菌負(fù)荷達(dá)高峰期，而是在抗真菌治療真菌負(fù)荷下降后開始激活[8]。隱球菌抗原特異性CD4+T細(xì)胞激活后分泌INF-γ，具有抵御真菌感染作用，但同期腦脊液中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)絲輕鏈（神經(jīng)損傷標(biāo)志物）水平升高，加用INF-γ輔助治療可導(dǎo)致臨床癥狀惡化，提示CD4+T細(xì)胞激活可導(dǎo)致神經(jīng)損傷進(jìn)而引起臨床癥狀惡化[9]。CD4+T細(xì)胞激活后，真菌負(fù)荷明顯下降，然而死亡率明顯增加，耗竭CD4+T細(xì)胞治療影響了真菌清除卻同時(shí)阻止了癥狀進(jìn)展及死亡增加[8]。

由此可見CD4+T細(xì)胞激活在c-PIIRS中起關(guān)鍵作用。研究顯示糖皮質(zhì)激素通過糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件直接影響炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，增加抗炎介質(zhì)轉(zhuǎn)錄，從而降低T細(xì)胞存活，進(jìn)一步產(chǎn)生抗炎作用[10]。基于這一理論，當(dāng)隱球菌性腦膜炎患者發(fā)生c-PIIRS時(shí)，使用糖皮質(zhì)激素可以降低CD4+T細(xì)胞存活，從而產(chǎn)生抗炎作用逆轉(zhuǎn)臨床癥狀惡化，同時(shí)也可影響真菌清除。已有研究報(bào)告了激素治療c-PIIRS的有效性[9，11-12]。然而，關(guān)于激素的使用時(shí)機(jī)、劑量及療程、停藥時(shí)機(jī)尚不統(tǒng)一。是否像結(jié)核性腦膜炎一樣常規(guī)使用激素治療尚不明確，但已有研究提示長(zhǎng)期使用激素治療可導(dǎo)致隱球菌性腦膜炎感染[13]。病例報(bào)告顯示，潑尼松、地塞米松治療c-PIIRS均獲得了良好效果，治療后1、2個(gè)月內(nèi)逐漸減量并未出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，然而，一例患者癥狀改善后直接停用激素，導(dǎo)致了癥狀復(fù)發(fā)及后續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間的激素維持治療[9，11-12]。本例患者使用地塞米松10 mg靜脈滴注，臨床癥狀明顯緩解，但影響了真菌清除，出現(xiàn)腦脊液墨汁染色復(fù)陽。立即停用激素治療后腦脊液指標(biāo)及影像學(xué)再次惡化，加用小劑量潑尼松口服，患者癥狀改善，至腦脊液、影像學(xué)正常時(shí)停用激素，獲得了較好臨床療效且未觀察到疾病復(fù)發(fā)。因此，作者認(rèn)為，診斷免疫功能正常的隱球菌性腦膜炎患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情，一旦發(fā)生c-PIIRS應(yīng)立即啟動(dòng)激素治療，激素治療應(yīng)逐漸減量而不能直接停用，臨床癥狀緩解可作為激素減量依據(jù)，腦脊液及影像學(xué)恢復(fù)正?？勺鳛榧に赝Ｓ弥刚?。當(dāng)然，激素在c-PIIRS的使用需要更多研究結(jié)果支持。

隱球菌是致死性腦膜炎的重要原因，免疫功能正常的隱球菌性腦膜炎患者抗真菌治療后出現(xiàn)c-PIIRS導(dǎo)致疾病惡化，死亡率增加。激素在c-PIIRS治療中已經(jīng)顯示臨床療效，但仍存在一定問題。首先，何時(shí)使用激素，是否常規(guī)使用激素尚不明確；其次，激素使用劑量、療程，減量及停藥指征不明確。所以，對(duì)激素治療c-PIIRS的深入研究，必將有助于隱球菌性腦膜炎管理方案制定。