萬杰，胡雪蓮，孔文強，周義錄，李世琴*（.自貢市第一人民醫(yī)院藥劑科，四川 自貢 643000；.新橋醫(yī)院藥劑科，重慶 400037）

真菌性感染性心內膜炎是一種相對罕見的疾病，死亡率高，并與多種疾病有關，其中由曲霉菌導致的心內膜炎（Aspergillusendocarditis，AE）是最嚴重的真菌性心內膜炎[1]。近年來，由于侵入性手術、心臟裝置和假體瓣膜的使用頻率增加以及免疫抑制劑的廣泛使用，AE 的發(fā)病率不斷上升。由于AE 血液培養(yǎng)幾乎總是陰性，同時臨床癥狀通常不伴發(fā)熱，導致診斷通常很晚，甚至在許多情況下是在尸檢后才診斷出來的[2-3]。因此，AE 的遲發(fā)或誤診是導致患者診治延遲和誤診的原因之一。本文報道了臨床藥師參與1 例曲霉菌導致的感染性心內膜炎的發(fā)現(xiàn)及治療，探討并總結感染性心內膜炎（infectious endocarditis，IE）的診斷、治療及用藥監(jiān)護等方面的經驗，進一步提高臨床藥師服務臨床的能力。

1 病例資料

患者男性，44 歲，身高171 cm，體質量60 kg，2019年5月18日（入院前10 d），患者因無誘因出現(xiàn)左下肢乏力，行走跛行，伴有肌肉持續(xù)疼痛，伴有皮溫下降，皮膚蒼白，就診于本院門診，門診予以抗炎、止痛治療（具體藥物不詳）之后，無明顯好轉。5月19日，突發(fā)雙目短暫失明，伴有大汗淋漓，立即前往附近醫(yī)院就診，就診期間，患者神志恍惚，頭痛明顯，噴射性嘔吐胃內容物一次，診斷為腦出血，予以手術治療，5月27日患者突發(fā)頭痛，伴嘔吐3 次胃內容物，煩躁不安，言語欠清晰，CT 提示“顱內新發(fā)出血”，為求進一步治療就診，5月28日急診以“右側顳頂枕葉出血術后、左側頂葉腦出血，心臟瓣膜置換術后”收入神經內科住院。體格檢查示：體溫36.7℃，脈搏69 次·min－1，呼吸19 次·min－1，血壓142/76 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa），急性病容，神志清，心前區(qū)無隆起，心律正常，心臟各瓣膜未聞及病理性雜音，右下肺可聞及少量濕啰音，皮膚黏膜正常，余未見特殊。輔助檢查示：白細胞（WBC）10.35×109·L－1↑、中性粒細胞比率（NEUT%）80.1%↑、中性粒細胞絕對值（NEUT#）8.29×109·L－1↑、C 反應蛋白（CRP）27 mg·L－1↑、降鈣素原（PCT）0.09 ng·mL－1↑、紅細胞沉降率（ESR）30.00 mm·h－1↑、凝血酶原時間（PT）13 s ↑、國際標準化比值（INR）1.2 ↑、纖維蛋白原4.26 g·L－1↑、D2聚體0.583 mg·L－1↑，頭顱CT示臨床診斷右側顳頂枕葉腦出血術后、左側頂葉腦出血。既往史：2015年行“甲狀腺癌根治術”，術后服用左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂，100 μg po qd）；2019年3月20日在本院行“心臟瓣膜置換術”，術后服用氯吡格雷（75 mg po qd）與阿司匹林（100 mg po qd）。入院診斷：腦出血術后；頂葉腦出血；心臟瓣膜置換術；甲狀腺癌術后。

2 治療經過及用藥監(jiān)護

患者于2019年5月28日入院，入院后給予止血、降低顱內壓、腦保護、營養(yǎng)神經對癥處理。2 d 后，患者出現(xiàn)發(fā)熱，胸片提示胸腔積液，考慮肺部感染，給予哌拉西林他唑巴坦4.5 g ivgtt q8 h 抗感染治療。6月1日患者出現(xiàn)腹部隱痛，CT 提示腸系膜上動，靜脈主干及分支血管造影未見明顯異常，脾臟密度不均。6月3日，查體：四肢末端可見點狀紅斑。6月4日床旁彩超提示：① 膽囊壁增厚；② 脾可見分布不均低回聲區(qū)，不排除臟器栓塞可能。6月5日，即抗感染7 d 后，患者仍然發(fā)熱，血培養(yǎng)陰性，外送血液宏基因二代測序（mNGS），測序結果為曲霉菌中的黃曲霉與米曲霉序列數(shù)13 與14。針對測序結果，邀請全院多學科會診，其中抗感染臨床藥師結合患者既往史、目前癥狀及檢查結果，建議：① 完善真菌GM 試驗排查真菌感染；② 完善結核相關檢查；③ 完善經食道超聲，以排除IE。臨床采納藥師意見，6月17日，經食道心臟超聲提示：主動脈后壁人工管道末端異?；芈暎紤]血栓或贅生物。藥師結合患者既往“心臟瓣膜置換術”，以及食道超聲提示人工管道末端考慮贅生物，高度懷疑IE，建議暫不使用抗菌藥物，待發(fā)熱時再次送檢、血培養(yǎng)，待檢查結果回示再調整用藥，臨床采納建議?；颊?月18日再次發(fā)熱，立即行血培養(yǎng)與mNGS，3日后提示血培養(yǎng)黃曲霉菌，mNGS 提示黃曲霉及米曲霉，序列數(shù)分別為99 與53。

依據改良Duke 診斷標準[4]，該患者符合兩條主要診斷標準：① 持續(xù)血培養(yǎng)陽性時檢測出IE 致病微生物；② 心臟超聲表現(xiàn)，贅生物、膿腫或新出現(xiàn)的人工瓣膜開裂，即可診斷IE。患者診斷明確后，隨即啟動抗真菌感染治療，伏立康唑200 mg＋5%葡萄糖注射液 500 mL q12 h（伏立康唑首劑加倍400 mg）聯(lián)合米卡芬凈150 mg＋0.9%氯化鈉注射液，250 mL qd。治療過程中，臨床藥師對伏立康唑進行用藥監(jiān)護并監(jiān)測肝功能，在用藥初期患者未出現(xiàn)視覺障礙，監(jiān)測過程中肝功能正常，谷丙轉氨酶（ALT）35 U·L－1，谷草轉氨酶（AST）38 U·L－1。在第5 次用藥后，監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度為1.5 mg·L－1，濃度達標，未調整劑量，聯(lián)合抗真菌藥物1 周后，患者體溫恢復正常，為下一步心外科手術贏得時機。

3 討論

3.1 曲霉菌導致的IE 微生物檢測

依據改良Duke 診斷標準，血培養(yǎng)陽性為主要的診斷標準之一，但是大多數(shù)已報道的心臟曲霉菌病例都是在尸檢組織病理學中判斷的，而曲霉菌通常不能從尸檢樣本中培養(yǎng)出來。據推測，其原因為當活曲霉菌菌絲進入血流時，會被內皮細胞吞噬，導致隨后的內皮細胞損傷和血管血栓形成，從而將生物體隔離，導致無法檢出[5]。因此，探索血培養(yǎng)以外的真菌檢測方法顯得尤為重要，Meshaal等[6]回顧了2005—2016年26 例經組織培養(yǎng)確診為AE 的患者，其中18 例患者血液GM 實驗為陽性；Badiee 等[7]回顧了11 例確診的AE 患者，PCR 全為陽性，因此針對曲霉菌的血培養(yǎng)困難，可以結合GM 實驗、PCR 等手段檢測，同時，近年來mNGS的推廣也為臨床診斷提供了新的選擇，針對難以培養(yǎng)的曲霉菌，可通過與其他檢測技術平行送檢提高微生物的檢出率[8-9]。

3.2 曲霉菌導致的IE 的藥物治療

治療曲霉菌導致的IE，不僅僅需要抗真菌藥物，通常需要聯(lián)合外科清創(chuàng)。在大多數(shù)侵襲性曲霉菌肺部及血流感染的病例中，伏立康唑、棘白菌素類藥物、兩性霉素B 被認為是最重要的治療藥物[10]，其中伏立康唑為一線推薦的藥物。但針對AE 的藥物治療報道中，只有約4%的患者使用單一藥物治療成功[11]。因此，以伏立康唑為基礎聯(lián)合棘白菌素類或兩性霉素B 顯得尤為重要。由于AE 復發(fā)率高，故即使在明顯治愈后，仍建議終生口服抗真菌藥物抑制治療[12]。

3.3 患者抗凝及抗真菌藥物用藥監(jiān)護

患者住院前因完成“心臟瓣膜置換術”，長期使用抗血小板聚集藥物，同時此次住院期間因抗真菌需要，使用兩聯(lián)抗真菌藥物，其中抗血小板藥物與抗真菌藥物均存在復雜的藥物相互作用，臨床藥師在協(xié)助臨床醫(yī)師診療過程中，更加關注藥物不良反應、相互作用及血藥濃度的監(jiān)護，監(jiān)護要點見表1。

表1 患者抗凝及抗真菌藥物使用情況及監(jiān)護要點Tab 1 Monitoring points during the use of anticoagulant and antifungal agents in patients

4 小結

真菌性感染性心內膜炎是一種非常罕見的臨床疾病，通常與免疫缺陷的宿主進行心臟瓣膜置換或心臟移植等有關。由于血培養(yǎng)通常為陰性，所以診斷極為困難。因此，臨床藥師應該對有血液惡性腫瘤病史、最近完成心胸外科手術、免疫抑制狀態(tài)而培養(yǎng)陰性的心內膜炎患者保持高度懷疑。一旦確診，早期積極的外科清創(chuàng)術與聯(lián)合抗真菌治療是成功的關鍵，同時抗真菌藥物存在復雜的藥物相互作用及非線性的藥動學參數(shù)，臨床藥師如何嚴格審核醫(yī)師醫(yī)囑同時做好血藥濃度監(jiān)測是治療成功的重要保證。