李澤燕，郭立偉，梅玉倩*，陳端端

(1.北京理工大學(xué)生命學(xué)院，北京 100081；2.倫敦大學(xué)學(xué)院機(jī)械工程系，倫敦 WC1E 6BT)

腦血管疾病指各種原因所致腦組織缺血或出血性疾病，嚴(yán)重威脅患者生命[1-2]。功能性MRI(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging, PWI)可用于評(píng)估腦血流灌注、描述腦血管疾病的血流模式，但準(zhǔn)確性欠佳。通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型，可結(jié)合多模態(tài)MRI技術(shù)和計(jì)算力學(xué)模型定量展現(xiàn)腦血管疾病的病理變化，為臨床診療提供參考。本文對(duì)多模態(tài)MRI技術(shù)和數(shù)值模擬技術(shù)在腦血流灌注中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腦血流灌注監(jiān)測(cè)方法

1.1 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查是輔助診斷腦血管疾病的主要方式。MR血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)能清晰顯示病灶位置、血管狹窄程度和累及區(qū)域，但無(wú)法完全反映腦血管疾病的病理變化過(guò)程。常用MR灌注成像技術(shù)包括 fMRI和PWI，可通過(guò)追蹤腦血流量(cerebral blood flow, CBF)、血液氧合水平和葡萄糖代謝等指標(biāo)，監(jiān)測(cè)腦血管疾病的病理生理變化，已在描述腦組織微結(jié)構(gòu)、新陳代謝和建立與血流動(dòng)力學(xué)之間的聯(lián)系方面展現(xiàn)出巨大潛力[3]。

fMRI可通過(guò)非侵入性手段獲得特定激活期間的腦神經(jīng)活動(dòng)圖。腦內(nèi)神經(jīng)元隨活動(dòng)增多而需氧量升高，導(dǎo)致相關(guān)區(qū)域CBF增加[4]，故可據(jù)此評(píng)估腦血流灌注。PWI為半定量化檢測(cè)方法，以一側(cè)腦血流灌注為基準(zhǔn)評(píng)估對(duì)側(cè)腦血流灌注，并可結(jié)合血液平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time, MTT)等參數(shù)排除呈現(xiàn)低灌注的“假陽(yáng)性”結(jié)果。根據(jù)示蹤劑來(lái)源，PWI可分為利用外源性示蹤劑的動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)(dynamic susceptibility contrast, DSC)灌注成像技術(shù)和以動(dòng)脈血中氫質(zhì)子為內(nèi)源性示蹤劑的動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)技術(shù)。

采用DSC灌注成像技術(shù)可得到包括CBF、腦血容量(cerebral blood volume, CBV)、MTT和信號(hào)強(qiáng)度達(dá)峰時(shí)間(time to peak, TTP)等參數(shù)。不同于DSC灌注成像技術(shù)，ASL技術(shù)不依賴血腦屏障的完整性，臨床應(yīng)用更廣泛，具有無(wú)輻射、不需要外加示蹤劑、無(wú)創(chuàng)、便捷及可重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì)，可用于健康人群和縱向觀察多次隨訪的特殊疾病患者(如腎衰竭患者無(wú)法使用外源性對(duì)比劑)；將標(biāo)記圖像與對(duì)照?qǐng)D像之間的信號(hào)差量化為血流灌注，以顯示缺血或缺氧性腦組織損傷引起的全腦信號(hào)變化及血流灌注不足引起的局部信號(hào)變化，從而得到CBF。有學(xué)者[5-6]將ASL技術(shù)與PET進(jìn)行對(duì)比，證實(shí)前者具有高度可重復(fù)性。目前ASL技術(shù)已被國(guó)際醫(yī)學(xué)磁共振學(xué)會(huì)(International Society for Magnetic Resonance in Medicine, ISMRM)灌注研究組、歐盟癡呆癥ASL研究組、美國(guó)神經(jīng)放射學(xué)會(huì)和美國(guó)功能神經(jīng)放射學(xué)會(huì)等專業(yè)機(jī)構(gòu)認(rèn)可，其圖像質(zhì)量已達(dá)到臨床應(yīng)用水平[7]，可用于長(zhǎng)病程(不依賴時(shí)間)慢性腦血管疾病(如神經(jīng)系統(tǒng)受損所致腦缺血性疾病)和發(fā)病急且進(jìn)展快(依賴時(shí)間)的腦血管疾病(如腦卒中)。ASL MR序列不具備時(shí)間相，而標(biāo)記后延遲時(shí)間(post labeling delay, PLD)可反映標(biāo)記血液到達(dá)成像平面的大概時(shí)間，即動(dòng)脈通過(guò)時(shí)間(arterial transit time, ATT)，通過(guò)調(diào)整PLD可獲得不同血管的血流灌注圖像。實(shí)際操作中，PLD受MR設(shè)備場(chǎng)強(qiáng)、T1及個(gè)體差異等影響，較難真實(shí)反映ATT。在采用偽連續(xù)ASL(pseudo continuous ASL, pCASL)技術(shù)、基于不同PLD所得的多組圖像中，不依賴時(shí)間的腦血管疾病血流灌注圖的差異較小，均表現(xiàn)為相同水平低灌注，故可認(rèn)為所得CBF準(zhǔn)確；而依賴時(shí)間的腦血管疾病血流灌注圖之間差異較大，表現(xiàn)為不同程度灌注異常，并隨PLD增大而逐漸趨于正常，提示存在非永久性腦損傷。因此，采用ASL技術(shù)檢查不依賴時(shí)間的腦血管疾病患者時(shí)，選取PLD對(duì)腦血流灌注圖像的影響較?。欢鴻z查依賴時(shí)間的腦血管疾病時(shí)，一般需選取多個(gè)PLD得到不同時(shí)間相的pCASL圖像[8-9]，以全面反映腦血流灌注。

1.2 數(shù)值模擬模型 MRI可顯示腦組織結(jié)構(gòu)和功能，然而顯示小血管欠佳。數(shù)值模擬技術(shù)可基于計(jì)算生物力學(xué)、通過(guò)多種算法獲得腦組織結(jié)構(gòu)變化情況和腦血管血流速度等描述腦代謝活動(dòng)及腦血流灌注，尤其是微循環(huán)灌注。

集總參數(shù)模型為腦仿真經(jīng)典數(shù)值模擬模型，是血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)fMRI的成像基礎(chǔ)[10]。Secundus于1783年首次將集總參數(shù)模型等物理學(xué)方法用于腦血流動(dòng)力學(xué)研究，將腦看作一個(gè)整體而不考慮其內(nèi)結(jié)構(gòu)，通過(guò)簡(jiǎn)化復(fù)雜血管網(wǎng)而描述整體腦血流特征[11]。目前集總參數(shù)模型多用于研究神經(jīng)血管耦合模擬刺激后的血流動(dòng)力學(xué)，通過(guò)觀察神經(jīng)活動(dòng)中CBF和供氧量的變化而預(yù)測(cè)腦耗氧量(cerebral oxygen consumption, CMRO2)[12]。

集總參數(shù)模型多用于模擬較大血管；模擬毛細(xì)血管時(shí)，常需結(jié)合泊肅葉方程[13-14]，而重建三維微血管網(wǎng)十分耗時(shí)。PAYNE等[15-16]提出以多尺度均質(zhì)化方法模擬腦內(nèi)毛細(xì)血管網(wǎng)和非毛細(xì)血管網(wǎng)運(yùn)輸氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而監(jiān)測(cè)微血管血流灌注。從力學(xué)角度看，腦血流灌注為流固耦合系統(tǒng)，即可變形固體(腦)與其內(nèi)流體(血液、腦脊液等)存在相互作用。多網(wǎng)絡(luò)孔隙介質(zhì)彈性理論(multiple-network poroelastic theory, MPET)模型將腦內(nèi)流體分為動(dòng)脈血、靜脈血、小動(dòng)脈/毛細(xì)血管網(wǎng)血及腦脊液[17]，充分考慮其不同性質(zhì)，模擬腦內(nèi)流體流動(dòng)及其與腦組織的流固耦合相互作用，展現(xiàn)血液將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)侥X組織、腦脊液將代謝產(chǎn)物運(yùn)輸?shù)窖旱倪^(guò)程(圖1)。研究人員據(jù)此采用MPET模型對(duì)腦進(jìn)行模塊化處理，將腦組織建模為具有滲透性的孔隙介質(zhì)，將腦血管網(wǎng)均質(zhì)化處理為孔隙結(jié)構(gòu)，根據(jù)Monro-Kellie法則[18]的動(dòng)量和質(zhì)量守恒定律，評(píng)估腦組織結(jié)構(gòu)、腦血流灌注、腦脊液對(duì)代謝產(chǎn)物的清除率及是否存在腦水腫等。DRYSDALE等[19]根據(jù)MPET對(duì)毛細(xì)血管網(wǎng)進(jìn)行數(shù)值模擬，得到了fMRI信號(hào)與BOLD響應(yīng)之間的定量關(guān)系。MEHRABIAN等[20]采用MPET數(shù)值模擬模型建立毛細(xì)血管網(wǎng)和組織液循環(huán)網(wǎng)，展現(xiàn)毛細(xì)血管血液和組織液與腦組織之間的物質(zhì)交換過(guò)程。GUO等[21]采用MPET模型模擬單側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄的血流灌注，所得結(jié)果與ASL一致。

圖1 MPET模型圖

2 多模態(tài)MRI技術(shù)結(jié)合MPET模型模擬腦血流灌注

多模態(tài)MRI技術(shù)指多種聯(lián)合應(yīng)用MR序列，主要包括MR T1W、彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、ASL、二維相位對(duì)比MRI(two-dimensional phase contrast MRI, 2D PC MRI)和四維血流MRI(four-dimensional flow MRI, 4D Flow MRI)等；結(jié)合數(shù)值模擬技術(shù)，特別是MPET模型，可提高模擬準(zhǔn)確性，有助于評(píng)估腦血流灌注，現(xiàn)已用于模擬各類腦部疾病，如腦水腫[21]、阿爾茨海默病[22]和單側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄[23]等。

多模態(tài)MRI技術(shù)結(jié)合MPET模型基于腦部MR T1WI進(jìn)行圖像分割和三維重建，以大腦皮層和小腦皮層為外邊界、腦室系統(tǒng)為內(nèi)邊界建立計(jì)算域，按照需要區(qū)分灰/白質(zhì)及ROI內(nèi)組織結(jié)構(gòu)，并依據(jù)有限元方法的離散化需求對(duì)計(jì)算域進(jìn)行網(wǎng)格劃分，最終結(jié)果量化為CBF；并可同時(shí)提取更多MRI數(shù)據(jù)作為參數(shù)，如以2D PC MRI或4D Flow MRI獲得個(gè)體化腦血流速度作為數(shù)值模擬模型的邊界條件，采用DTI獲得腦組織滲透張量，用于描述白質(zhì)各向異性流體擴(kuò)散特點(diǎn)以及通過(guò)與ASL圖像對(duì)比并計(jì)算CBF差值用于回調(diào)MPET模型的腦血管順應(yīng)性參數(shù)[24]。見(jiàn)圖2。

圖2 多模態(tài)MRI技術(shù)結(jié)合MPET模型模擬健康人腦血流灌注的流程及結(jié)果

3 小結(jié)

腦血管疾病主要表現(xiàn)為腦血流灌注異常。多模態(tài)MRI技術(shù)可評(píng)估腦血流灌注；數(shù)值模擬模型可描述大到大血管、小到毛細(xì)血管內(nèi)的血液與周圍腦組織灌注。作為新興的腦血流灌注數(shù)值模擬模型，MPET模型可與多模態(tài)MRI技術(shù)結(jié)合，模擬復(fù)雜流體及流體與腦組織間的流固耦合相互作用，提供可量化的腦血流灌注模型。多模態(tài)MRI技術(shù)結(jié)合數(shù)值模擬有助于評(píng)估腦血流灌注、顯示腦血管疾病的病理生理變化，可輔助診治并有助于腦流體動(dòng)力學(xué)等研究。