謝桂蘭，楊力仁，楊文方，徐夢(mèng)夢(mèng)，孫蘭迪,3，漆翠芳，尚 麗，辛 娟，王珊珊，張博星

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西 西安 710061；3.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191；4.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710032)

宮頸癌是常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤之一，嚴(yán)重危害女性健康，我國宮頸癌的發(fā)病率和死亡率逐年攀升[1]。子宮全切術(shù)是宮頸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，隨著我國女性“兩癌”篩查的普及，大多數(shù)宮頸癌患者在早期就已接受治療，生存時(shí)間顯著延長，部分患者可能死于其他原因。宮頸癌患者的預(yù)后與多種因素有關(guān)[2]，但是臨床上較少采用模型合并多種因素的效應(yīng)來進(jìn)行基于子宮全切術(shù)的宮頸癌患者預(yù)后的評(píng)估。此外，傳統(tǒng)生存分析方法由于忽視了競爭風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)錯(cuò)估興趣事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，本研究基于監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(surveillance，epidemiology and end results，SEER)數(shù)據(jù)庫[4]，構(gòu)建及評(píng)價(jià)基于子宮全切術(shù)的宮頸癌競爭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后模型，以期為宮頸癌患者治療方案的選擇和預(yù)后的判斷提供參考。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

通過SEER*Stat 8.3.6從SEER數(shù)據(jù)庫中提取于2010年至2013年診斷為宮頸癌并行基于子宮全切術(shù)治療的患者的相關(guān)信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)明確診斷的宮頸癌患者；②進(jìn)行了基于子宮全切術(shù)的治療方案；③診斷年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移性宮頸癌；②從尸檢或死亡證明中收集信息者；③隨訪信息不完整者；④生存時(shí)間小于1個(gè)月者。

1.2資料收集

本研究收集并分析的變量主要包括診斷年齡(<45、45～59、>59歲)，人種(白人、黑人、其他)，診斷時(shí)婚姻狀態(tài)(單身、已婚、其他)，腫瘤分化程度(高度分化、中度分化、低度分化、未分化)，組織學(xué)類型(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌、其他)，腫瘤大小(<4、≥4cm)，區(qū)域淋巴結(jié)受累(是、否)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(是、否)，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(international federation of gynecologists and obstetricians，F(xiàn)IGO)分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)，放療(是、否/未知)和化療(是、否/未知)。

1.3結(jié)局事件的定義

由宮頸癌自身所致的死亡(宮頸癌特異性死亡)為興趣事件，由其他原因所致的死亡(非特異性死亡)為競爭事件，失訪和截止隨訪結(jié)束仍存活為刪失事件。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R軟件3.6.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有資料用例數(shù)及構(gòu)成比[n(%)]表示。采用累積發(fā)生率函數(shù)計(jì)算宮頸癌特異性死亡和非特異性死亡的累積發(fā)生率。運(yùn)用競爭風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析，計(jì)算在存在競爭風(fēng)險(xiǎn)時(shí)宮頸癌特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)。對(duì)單因素分析中有意義的變量進(jìn)一步行多因素分析，在多因素分析中有意義的變量作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素，用來構(gòu)建列線圖。采用Bootstrap重抽樣1 000次和10倍交叉驗(yàn)證來進(jìn)行預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證。C指數(shù)、校準(zhǔn)度圖和決策曲線分別用來評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床收益。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 宮頸癌患者的一般情況

研究共納入3 246例宮頸癌患者，416(12.82%)人死于宮頸癌，79(2.43%)人死于其他原因，2 751(84.75%)人刪失；平均隨訪時(shí)間為73.08(95%CI：72.28～73.88)個(gè)月；宮頸癌特異性死亡的3年和5年累積發(fā)生率分別為10.03%和14.38%；非特異性死亡的3年和5年累積發(fā)生率分別為1.50%和2.65%，見表1。

表1 宮頸癌患者的基本資料[n(%)]

2.2 影響宮頸癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素

當(dāng)存在競爭風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，在單因素分析中，宮頸癌患者不同的診斷年齡、人種、診斷時(shí)婚姻狀態(tài)及腫瘤不同的分化程度、組織學(xué)類型、腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、FIGO分期、是否放療的宮頸癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在多因素分析中，僅人種(黑人：HR=1.50，95%CI：1.11～2.04)、分化程度(中度分化：HR=1.95，95%CI：1.20～3.16；低度分化：HR=3.67，95%CI：2.24～5.99；未分化：HR=4.65，95%CI：2.39～9.05)、腫瘤大小(HR=2.61，95%CI：2.08～3.27)、區(qū)域淋巴結(jié)受累(HR=1.69，95%CI：1.12～2.53)和FIGO分期(Ⅱ期：HR=1.95，95%CI：1.38～2.76；Ⅲ期：HR=4.94，95%CI：3.18～7.67；Ⅳ期：HR=10.19，95%CI：3.68～28.21)的宮頸癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 影響宮頸癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)的單因素和多因素分析結(jié)果

2.3 列線圖的建立與評(píng)價(jià)

把多因素分析結(jié)果中與宮頸癌特異性死亡密切相關(guān)的因素作為預(yù)測(cè)因素構(gòu)建列線圖，見圖1。其中，F(xiàn)IGO分期是對(duì)宮頸癌特異性死亡影響最大的預(yù)測(cè)因素，其次為腫瘤分化程度、腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)受累和人種。列線圖的C指數(shù)為0.83(95%CI：0.82～0.84)。宮頸癌患者3年和5年特異性死亡的預(yù)測(cè)發(fā)生率與實(shí)際發(fā)生率具有較為良好的一致性，表明校準(zhǔn)度良好，見圖2。當(dāng)宮頸癌患者3年和5年特異性死亡的閾概率分別在2%～77%和3%～67%的范圍時(shí)，預(yù)測(cè)模型對(duì)應(yīng)的曲線在兩條極端曲線上方，即預(yù)測(cè)模型具有良好的凈收益，見圖3。

圖1 宮頸癌特異性死亡的列線圖

注：A為3年校準(zhǔn)度圖；B為5年校準(zhǔn)度圖。

注：A為3年決策曲線；B為5年決策曲線。黑色虛線表示列線圖的凈收益；灰色實(shí)線表示假設(shè)沒有患者死于宮頸癌時(shí)的凈收益；黑色實(shí)線表示假設(shè)所有患者死于宮頸癌時(shí)的凈收益。

3討論

3.1人口學(xué)特征對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響

本研究顯示年齡對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Zhang等[5]的研究結(jié)果一致。然而，年齡對(duì)于宮頸癌預(yù)后的影響仍存在爭議，這可能是因?yàn)楦餮芯考{入的患者數(shù)量、治療方案不同。本研究以子宮全切術(shù)為基礎(chǔ)進(jìn)行分析，減小了由于治療方案的不同所導(dǎo)致的年齡對(duì)宮頸癌預(yù)后影響的差異。婚姻狀態(tài)也與宮頸癌預(yù)后無關(guān)，可能是已婚的性生活經(jīng)歷這一危險(xiǎn)因素與其所獲得的家庭支持這一保護(hù)因素的作用相互抵消。白人患宮頸癌的預(yù)后好于黑人與其他人種，可能是基因的異質(zhì)性、生活方式的差異等所致。

3.2腫瘤病理特征和治療對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響

本研究發(fā)現(xiàn)FIGO分期是對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后影響最大的因素。FIGO分期越高表明宮頸癌的整體情況越差，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更大。腫瘤分化程度越低，其惡性度和侵襲性越高，進(jìn)展越快。一般情況下，腫瘤的大小與腫瘤的增殖呈正相關(guān)，腫瘤越大，侵犯周圍血管和淋巴結(jié)的可能性則越大，這與腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移相關(guān)，導(dǎo)致腫瘤預(yù)后不佳。本研究中區(qū)域淋巴結(jié)受累可能與FIGO分期存在相關(guān)性。盡管Teke等[6]研究也顯示宮頸癌中鱗狀細(xì)胞癌和腺癌的預(yù)后無差異，但是多數(shù)研究表明鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后優(yōu)于其他組織學(xué)類型[7]。既往研究多表明發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差，進(jìn)行放療、化療的患者的生存時(shí)間較長。因此本研究中組織學(xué)類型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、放療和化療對(duì)宮頸癌患者預(yù)后的影響還需謹(jǐn)慎對(duì)待。

3.3宮頸癌競爭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后模型的應(yīng)用價(jià)值

既往研究大多采用傳統(tǒng)生存分析方法，忽略了競爭事件的存在，因此可能會(huì)高估因癌癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3]。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行多中心、大樣本的研究，使得研究結(jié)果更為穩(wěn)健。此預(yù)測(cè)模型具有較好的區(qū)分度，其C指數(shù)高于其他研究[8]。此外，本研究使用競爭風(fēng)險(xiǎn)模型納入多種因素構(gòu)建列線圖，可以更為全面且準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)宮頸癌患者的預(yù)后，這為預(yù)測(cè)模型研究引入了新的思路和方法，也有助于為宮頸癌患者提供個(gè)性化的治療方案和預(yù)后判斷，具有重要的學(xué)術(shù)意義和臨床現(xiàn)實(shí)意義。然而，本研究僅對(duì)預(yù)后模型進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，我們期望進(jìn)一步開展外部驗(yàn)證，以更為全面地評(píng)估預(yù)測(cè)模型在人群中的適用性。

綜上所述，本研究構(gòu)建的基于子宮全切術(shù)的宮頸癌競爭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后模型，具有良好的預(yù)測(cè)能力和臨床收益，可用于宮頸癌的臨床決策和預(yù)后判斷，值得在臨床推廣應(yīng)用。