金志春 徐小芳 張碩 尹璐 葉朝陽 劉敏 吳艷婷 尹燕 楊雅琴 胡雅南 郭家勇 王亞東

摘要 目的：探討補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血法中藥對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）患者抗精子抗體（AS-Ab）、抗心磷脂抗體（AC-Ab）、抗子宮內(nèi)膜抗體（AEM-Ab）、抗卵巢抗體（AO-Ab）、抗人絨毛膜促性腺激素抗體（AhCG-Ab）、抗透明帶抗體（AZP-Ab）和抗滋養(yǎng)細(xì)胞抗體（AT-Ab）等7種抗生殖抗體的作用，以及改善抗生殖抗體陽性RSA患者妊娠結(jié)局的效果。方法：選取2013年5月至2018年12月湖北省婦幼保健院收治的符合研究標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者505例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=249）和觀察組（n=256）。對(duì)照組采用口服醋酸潑尼松（AC-Ab陽性者聯(lián)合阿司匹林）治療，觀察組采用補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血法中藥辨證治療，比較治療2個(gè)療程時(shí)2組各抗生殖抗體轉(zhuǎn)陰率，以及試孕1年內(nèi)的妊娠率和妊娠成功率。結(jié)果：抗體轉(zhuǎn)陰病例率和抗體轉(zhuǎn)陰總體率，觀察組分別為90.23%、93.99%，對(duì)照組分別為82.33%、82.96%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;AhCG-Ab和AT-Ab的抗體轉(zhuǎn)陰率，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其余抗體比較，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。妊娠率和妊娠成功率，觀察組分別為93.36%、95.82%，對(duì)照組分別為87.95%、91.46%，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血法中藥可有效抑制多種抗生殖抗體，促進(jìn)抗體轉(zhuǎn)陰，并可顯著提高RSA患者妊娠率和妊娠成功率。

關(guān)鍵詞 復(fù)發(fā)性流產(chǎn);補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血法;抗精子抗體;抗心磷脂抗體;抗子宮內(nèi)膜抗體;抗卵巢抗體;抗絨毛膜促性腺激素抗體;抗透明帶抗體;抗滋養(yǎng)細(xì)胞抗體

Abstract Objective：To investigate the effects of Chinese medicinal for tonifying kidney and invigorating spleen and regulating qi and blood on 7 kinds of anti-reproductive immune antibodies in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA），including AS-Ab，AC-Ab，AEM-Ab，AO-Ab，AhCG-Ab，AZP-Ab and AT-Ab，and to improve the pregnancy outcome of RSA patients with positive antibodies.Methods：A total of 505 patients admitted to Hubei Province Maternal and Child Health Hospital were selected as the research objects and were randomly divided into a control group（249 cases） and an observation group（256 cases）.The treatment group was treated by tonifying kidney invigorating spleen and regulating qi and blood，while the control group was treated by oral prednisone（AC-Ab positive patients combined with aspirin）.The observation group was treated with Chinese medicinal based on the method of invigorating the kidney，strengthening the spleen and regulating qi and blood.The negative conversion of anti-reproductive immune antibody during 2 courses of treatment，pregnancy rate and pregnancy success rate within 1 year of trial pregnancy were compared between the 2 groups.Results：The negative rate of antibody and the total rate of negative antibody were 90.23% and 93.99% in the observation group and 82.33% and 82.96% in the control group respectively.There was significant difference between the 2 groups（P<0.05）.There was no significant difference in the negative rate between the 2 groups in AhCG-Ab and AT-Ab（P>0.05）.There was a significant difference between the 2 groups in other antibodies（P<0.05）.The observation group was better than the control group.Pregnancy rate and pregnancy success rate were 93.36% and 95.82% in the observation group and 87.95% and 91.46% in the control group respectively.The observation group was superior to the control group（P<0.05）.Conclusion：Chinese medicinal of tonifying kidney invigorating spleen and regulating qi and blood could effectively inhibit many kinds of anti-reproductive immune antibodies，promote the negative transformation of antibodies，and significantly improve the pregnancy rate and pregnancy success rate of RSA patients.

Keywords Recurrent spontaneous abortion; Tonifying kidney，invigorating spleen and regulating qi and blood method; Anti-sperm antibody; Anti-cardiolipin antibody; Anti-endometrial antibody; Anti-ovarian antibody; Anti-chorionic gonadotropin antibody; Anti-zona pellucida antibody; Anti-trophoblast antibody

中圖分類號(hào)：R242;R711.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.019

近年來，生殖免疫研究表明，有50%～60%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）與免疫功能紊亂有關(guān)[1]，而抗生殖抗體異常是其主要因素，目前主要采用免疫抑制和抗凝療法，療效有限，爭議很大。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，抗生殖抗體異常引起RSA的發(fā)病機(jī)制主要與脾腎虛弱、氣血失和有關(guān)，在此基礎(chǔ)上采用補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血法中藥防治RSA，效果良好。本研究觀察補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血法中藥對(duì)RSA患者相關(guān)抗生殖抗體及妊娠結(jié)局的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月至2018年12月湖北省婦幼保健院名醫(yī)堂收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組有4例未完成治療，4例未完成隨訪，6例服用其他藥物，共有249例符合要求，觀察組有5例未完成治療，5例未完成隨訪，3例服用其他藥物，共有256例符合要求，2組符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)并刪除排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)后的患者共505例。對(duì)照組（n=249），年齡22～35歲，平均年齡（30.05±1.98）歲，流產(chǎn)次數(shù)3～6次，平均流產(chǎn)（3.49±1.43）次，流產(chǎn)孕期40～112 d，平均流產(chǎn)孕期（59.22±13.65）d。觀察組（n=256），年齡22～35歲，平均年齡（29.87±2.01）歲，流產(chǎn)次數(shù)3～8次，平均流產(chǎn)（3.52±1.50）次，流產(chǎn)孕期40～105 d，平均流產(chǎn)孕期（57.93±11.03）d;由于單個(gè)病例的抗體陽性可能是1種或多種，對(duì)照組249例中共有379個(gè)陽性抗體，觀察組256例中共有387個(gè)陽性抗體，2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批號(hào)：鄂婦幼倫理201305。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

RSA診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或以上的妊娠<28周、胎兒體質(zhì)量<1 000 g的自然流產(chǎn)[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合RSA診斷標(biāo)準(zhǔn)，抗精子抗體（AS-Ab）、抗心磷脂抗體（AC-Ab）、抗子宮內(nèi)膜抗體（AEM-Ab）、抗卵巢抗體（AO-Ab）、抗人絨毛膜促性腺激素抗體（AhCG-Ab）、抗透明帶抗體（AZP-Ab）和抗滋養(yǎng)細(xì)胞抗體（AT-Ab）任何1種或多種陽性，年齡22～35歲已婚有生育意愿的婦女，自愿參加試驗(yàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

夫妻一方或雙方合并有嚴(yán)重的全身性疾病或其他免疫性疾病、染色體異常、乙肝病毒或HIV陽性、毒物接觸史，子宮畸形，子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病，TORCH近期感染陽性。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被納入者;2）依從性差，未按試驗(yàn)方案規(guī)定服藥或復(fù)診者;3）聯(lián)合用藥，特別是合用對(duì)試驗(yàn)藥物影響較大的藥物。

1.6 治療方法

觀察組以補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血法中藥基本方辨證加減治療?；痉椒衷星胺胶驮泻蠓?。孕前方組成：菟絲子15 g、補(bǔ)骨脂10 g、枸杞子15 g、川續(xù)斷15 g、桑寄生15 g、女貞子15 g、墨旱蓮15 g、熟地黃15 g、黃芪15 g、黨參15 g、白術(shù)10 g、山藥15 g、山茱萸15 g、當(dāng)歸10 g、川芎10 g、白芍15 g、丹參10 g、香附10 g。孕后方組成：孕前方去丹參、香附。陽虛明顯可酌加淫羊藿15 g、肉蓯蓉15 g;陰虛明顯可酌加知母15 g、地骨皮15 g;兼濕熱可酌加黃芩10 g、薏苡仁15 g;兼氣滯可酌加柴胡10 g、郁金10 g;大便稀溏可去熟地黃，加砂仁15 g;失眠多夢可酌加遠(yuǎn)志15 g、酸棗仁15 g。清水浸泡30 min，大火煎至藥湯沸騰，再用小火慢熬30～40 min取汁，1劑藥煎2次，獲得200～300 mL濃縮液，每日1劑，早晚分服。每2周復(fù)診。孕前口服孕前方，孕后口服孕后方。

對(duì)照組口服醋酸潑尼松片（天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021039，規(guī)格：5 mg/片，100片/瓶），1片/次，1次/d。AC-Ab陽性者同服阿司匹林（Bayer S.p.A公司，意大利，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg/片，30片/盒）100 mg/d。

2組均3個(gè)月為1個(gè)療程，第1個(gè)療程給藥期間囑患者避孕，療程結(jié)束時(shí)檢測血清抗體，如轉(zhuǎn)陰開始試孕，未轉(zhuǎn)陰者再用1個(gè)療程，第2個(gè)療程結(jié)束后均試孕。孕后用藥一般至孕12周，隨訪1年。

1.7 觀察指標(biāo)

抗生殖抗體采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清AS-Ab、AC-Ab、AEM-Ab、AO-Ab、AhCG-Ab、AZP-Ab和AT-Ab，比較治療后轉(zhuǎn)陰率。妊娠率與妊娠成功率，比較試孕后1年內(nèi)的妊娠率和妊娠成功率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，若最小期望值>5用Pearson χ2，若最小期望值為1～5用連續(xù)校正檢驗(yàn)，若最小期望值<1用Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗體轉(zhuǎn)陰總體情況

2組7種抗體總體轉(zhuǎn)陰率同療程治療前后比較，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 各抗體轉(zhuǎn)陰情況

治療后，2組AS-Ab、AC-Ab、AO-Ab、AEM-Ab和AZP-Ab均有一定的轉(zhuǎn)陰率，2組同療程治療前后比較，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 妊娠情況

2組患者妊娠率和妊娠成功率治療前后比較，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

RSA是一種危害婦女身心健康的常見疾病，發(fā)病機(jī)制和治療方法是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。近年來生殖免疫研究表明，RSA與免疫紊亂有關(guān)[3-5]，因此，免疫功能異常引起RSA是研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。有研究認(rèn)為，在RSA患者中檢測5項(xiàng)抗體（AS-Ab、AO-Ab、AEM-Ab、AhCG-Ab和AC-Ab），有57.08%的病例出現(xiàn)陽性，明顯高于對(duì)照組18.44%，提示抗生殖抗體對(duì)女性妊娠過程存在不利影響，是導(dǎo)致RSA的重要原因之一[6]?？股晨贵w對(duì)輔助生殖技術(shù)結(jié)局存在負(fù)面影響，同時(shí)多種抗體陽性的患者流產(chǎn)率顯著升高[7]。AS-Ab、AC-Ab、AEM-Ab、AO-Ab、AhCG-Ab、AZP-Ab和AT-Ab等抗體可識(shí)別自體或異體組織為抗原，與之結(jié)合產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從卵子（或精子）功能、精卵結(jié)合、受精卵著床、胚胎發(fā)育等多個(gè)環(huán)節(jié)干擾生殖過程，引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[8]。對(duì)抗生殖抗體陽性引起的免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療，自身免疫型采用免疫抑制和抗凝療法，同種免疫型采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法，這些治療效果有限，爭議很大。

RSA屬于中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇?；グl(fā)病機(jī)制多責(zé)之于腎脾虛弱，沖任不固。對(duì)于滑胎，隋·巢元方認(rèn)為是因“血?dú)馓摀p”，明·張景岳認(rèn)為是因“氣脈虧損”，清·吳謙認(rèn)為是“沖任二經(jīng)虛損”，清·葉天士認(rèn)為是由于氣血不足，清·王清任則提出胞宮瘀血滑胎說。當(dāng)今許多醫(yī)家也提出了一些觀點(diǎn)，如有人認(rèn)為腎虛血瘀是滑胎主要病因[9];還有人提出滑胎的病因主要是心腎不交，尤以腎虛為前提[10]。對(duì)于抗生殖抗體引起的RSA，有人進(jìn)行了一些探索，如黃燁[11]發(fā)現(xiàn)AC-Ab陽性流產(chǎn)患者除主要表現(xiàn)腎虛癥狀外，多有血瘀表現(xiàn)，認(rèn)為主要病機(jī)應(yīng)為腎虛血瘀;劉巧玲和侯莉莉[12]認(rèn)為，AC-Ab陽性RSA患者的發(fā)病機(jī)制為腎虛血瘀血熱;羅頌平等[13]認(rèn)為AS-Ab陽性的RSA發(fā)病機(jī)制主要為腎虛血瘀;袁惠霞認(rèn)為，AO-Ab等多種抗生殖抗體所致RSA的病因病機(jī)可歸結(jié)為脾腎虧虛兼夾血瘀，以補(bǔ)腎健脾培元、養(yǎng)血活血為主要施治原則[14];李瑪建和張淑敏[15]研究表明，AEM-Ab等陽性患者的病因病機(jī)為腎虛血瘀血熱，采用養(yǎng)血安胎顆粒治療，兼服知柏地黃丸，血瘀重者加血府逐瘀口服液，血瘀伴有大便秘結(jié)者加大黃蟲丸，治療3個(gè)月后，抗體轉(zhuǎn)陰率達(dá)90.9%;李大金[16]研究表明，AZP-Ab陽性患者中醫(yī)治療原則為滋補(bǔ)腎陰、清瀉虛火，采用中成藥知柏地黃丸治療，總有效率為100%。

我們?cè)陂L期臨床中發(fā)現(xiàn)，腎氣不足時(shí)，精血化生受損，沖任虛弱，胎元不固;脾氣不足時(shí)，氣血化生不足，胎失滋養(yǎng);同時(shí)，氣血虛弱會(huì)伴血運(yùn)不良，胞宮胞脈血行不暢，故滑胎的病機(jī)關(guān)鍵為脾腎虧虛、氣血虛滯，導(dǎo)致沖任虛滯，不能養(yǎng)胎固胎。根據(jù)以上病機(jī)特點(diǎn)，我們建立了補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血法，在此法指導(dǎo)下創(chuàng)制補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血方，并根據(jù)孕前孕后特點(diǎn)分為孕前方和孕后方，作為防治RSA的基本方。在孕前方中，菟絲子平補(bǔ)腎陰腎陽;補(bǔ)骨脂溫補(bǔ)腎陽，溫脾止瀉;枸杞子平補(bǔ)肝腎之陰;女貞子、墨旱蓮滋補(bǔ)肝腎;川續(xù)斷、桑寄生補(bǔ)益肝腎;熟地黃滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)血補(bǔ)虛;山茱萸滋補(bǔ)肝腎;山藥健脾補(bǔ)虛，澀精固腎;黨參補(bǔ)脾肺之氣;黃芪健脾補(bǔ)中，益氣升陽;白術(shù)健脾益氣，燥濕利尿;當(dāng)歸補(bǔ)血活血;川芎活血行氣;白芍養(yǎng)血柔肝，緩中斂陰;丹參活血祛瘀，清心安神;香附行氣解郁，調(diào)經(jīng)通絡(luò)。全方補(bǔ)腎健脾，養(yǎng)肝疏肝，補(bǔ)氣養(yǎng)血，行氣活血，調(diào)和沖任，溫而不燥，適宜脾腎虛弱、氣血虛滯、沖任失調(diào)之證。孕后方在孕前方基礎(chǔ)上去丹參、香附以減活血之力，適于孕后養(yǎng)胎安胎。

本研究通過補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血法中藥和醋酸潑尼松（AC-Ab陽性者聯(lián)合阿司匹林）對(duì)抗生殖抗體陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女進(jìn)行治療，觀察血清相關(guān)抗生殖抗體轉(zhuǎn)陰情況和妊娠情況，結(jié)果顯示，觀察組抗體轉(zhuǎn)陰病例率、抗體轉(zhuǎn)陰總體率和各個(gè)抗體轉(zhuǎn)陰率（除AhCG-Ab和AT-Ab外）及妊娠率和妊娠成功率均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。因此，補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血法中藥對(duì)免疫功能異常復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行治療，作用優(yōu)于醋酸潑尼松（AC-Ab陽性者聯(lián)合阿司匹林），補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血方辨證加減可有效促進(jìn)抗生殖抗體轉(zhuǎn)陰，并可明顯提高RSA患者妊娠率和妊娠成功率，療效顯著，值得臨床推廣。

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（2020-04-12收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）