馮姍姍，王肅

天津市第五中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津300450

胰腺纖維鈣化性糖尿?。‵CPD）是一種罕見(jiàn)的繼發(fā)性糖尿病，典型的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、脂肪瀉和糖尿病，影像學(xué)檢查提示有胰腺鈣化或者散在的胰腺結(jié)石，實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)胰腺內(nèi)分泌及外分泌功能受損。FCPD 多發(fā)生于熱帶地區(qū)的發(fā)展中國(guó)家，印度南部是已知的FCPD 流行率最高的地區(qū)，非熱帶地區(qū)的病例報(bào)告數(shù)量較少。雖然FCPD 患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查與2 型糖尿病患者存在差異，但其極易被誤診為2 型糖尿病。研究［1-5］顯示，與2 型糖尿病相比，F(xiàn)CPD 患者的發(fā)病年齡更小，體型偏瘦，血糖控制更差，高血糖持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，糖尿病微血管并發(fā)癥及神經(jīng)病變的發(fā)生率較高，心腦血管疾病等糖尿病大血管病變的發(fā)生率較低。FCPD 的確切病因尚不清楚，有推測(cè)認(rèn)為遺傳、營(yíng)養(yǎng)和炎癥因素在其發(fā)病中起一定作用。Wolfram syndrome 1（WFSl）基因突變最初是在Wolfram 綜合征中發(fā)現(xiàn)的，后研究［6-8］發(fā)現(xiàn)，WFS1 基因突變也可發(fā)生于非Wolfram 綜合征性糖尿病中，但目前未見(jiàn)FCPD 患者WFS1 基因突變的文獻(xiàn)報(bào)道。2020年5月，我們收治了1 例FCPD 患者，現(xiàn)就其臨床資料進(jìn)行分析，以探討FCPD的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者，女，29 歲，漢族，因“惡心、嘔吐、乏力3 d，血糖升高、尿酮體陽(yáng)性1 d”于2020年5月24日入院。入院前3 d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為非咖啡色胃內(nèi)容物，一日十余次，伴乏力、納差、劍突下疼痛、腹瀉，無(wú)發(fā)熱，平素喜甜食，無(wú)口干、多飲、多尿、體質(zhì)量下降、嗜睡、煩躁、呼吸深大等情況，爛蘋(píng)果味不明顯，于急診查血糖22.7 mmol/L、尿葡萄糖++++、酮體+++，予小劑量胰島素靜脈輸注、補(bǔ)液糾酮、止吐等對(duì)癥支持治療后患者仍存在惡心、嘔吐。

患者自幼有腹痛發(fā)作史，一直按胃病治療，緩解不明顯，未能明確病因?；颊唛L(zhǎng)期腹瀉，無(wú)吸煙飲酒史，無(wú)進(jìn)食木薯史?；颊呃牙选⒕司?、姨媽均患糖尿病，父母均無(wú)糖尿病?；颊唧w格檢查結(jié)果顯示，體型偏瘦，神清語(yǔ)利，粗試聽(tīng)力正常，心肺查體陰性，腹軟，劍突下輕壓痛，無(wú)反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢不腫，足背動(dòng)脈搏動(dòng)良好。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，總蛋白57.5 g/L、白蛋白34.3 g/L，尿酸堿度5.5、尿比重1.038、尿葡萄糖+++ +、尿酮體+++、尿蛋白質(zhì)++，胃液潛血+，血PH7.35，二氧化碳結(jié)合力17mmol/L，陰離子間隙12.8，果糖胺580 μmol/L，糖化血紅蛋白13.5%，糖尿病抗體陰性，尿白蛋白310.8 mg/D、尿總蛋白定量0.89 g/D、尿白蛋白/尿肌酐比值3.81 mg/（mmol?L），皮質(zhì)醇9.07 μg/dL，促腎上腺皮質(zhì)激素23.02 pg/mL，促卵泡成熟激素3.79 IU/L，促黃體生成素8.79 IU/L，便脂肪球（-）。腎臟病理檢查結(jié)果提示糖尿病腎病。眼底檢查結(jié)果顯示，左眼可見(jiàn)少量出血及滲出，右眼未見(jiàn)明顯異常，考慮為糖尿病視網(wǎng)膜病變。甲狀腺功能檢查結(jié)果顯示，血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）2.16 pmol/L，血清游離甲狀腺素（FT4）14.61 pmol/L，血清促甲狀腺激素（TSH）1.880 μIU/mL，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體陰性，提示非甲狀腺疾病綜合征。胃鏡檢查結(jié)果顯示慢性胃炎伴糜爛、膽汁反流、胃息肉。全腹CT平掃及增強(qiáng)檢查結(jié)果顯示，胰腺萎縮伴多發(fā)小鈣化灶，部分小腸內(nèi)積液，盆腔少量積液，盆壁及下背部皮下軟組織水腫（見(jiàn)圖1）?；颊呙庖咔虻鞍譍4陰性，風(fēng)濕免疫全項(xiàng)、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體陰性，免疫球蛋白E 111 IU/mL，補(bǔ)體C3 0.630 g/L，排除自身免疫性胰腺炎?；颊咭腋?、丙肝、艾滋病、梅毒病毒檢測(cè)均陰性，癌胚抗原10.85 ng/mL，血淀粉酶<30 U/L，血脂肪酶<10 U/L，尿淀粉酶45 U/L，提示胰島外分泌功能不足?；颊咛悄土吭囼?yàn)+胰島素釋放試驗(yàn)+C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1，提示胰腺內(nèi)分泌功能不足。

圖1 患者入院時(shí)腹部CT檢查圖像

表1 患者糖耐量試驗(yàn)+胰島素釋放試驗(yàn)+C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果

因患者發(fā)病年齡較年輕，糖尿病抗體陰性，糖耐量試驗(yàn)+胰島素釋放試驗(yàn)+C肽釋放試驗(yàn)提示空腹胰島素分泌不足、服糖后胰島素釋放曲線低平，且患者存在胰腺萎縮伴鈣化，臨床不能明確糖尿病分型，補(bǔ)查遺傳性糖尿病相關(guān)基因測(cè)序以除外單基因糖尿病。取患者外周靜脈血2 mL 送天津金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室采用過(guò)柱法提取DNA，應(yīng)用Illumina 測(cè)序平臺(tái)NovaSeq 6000測(cè)序儀進(jìn)行遺傳性糖尿病相關(guān)基因測(cè)序。結(jié)果顯示，位于染色體4q16.1 的WFS1 基因2號(hào)外顯子發(fā)生c.139C>T雜合突變，為致病變異。

結(jié)合患者病史、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及腹部CT 檢查結(jié)果，最終明確診斷：FCPD，糖尿病酮癥酸中毒，糖尿病性腎病，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，慢性胃炎伴糜爛、膽汁反流，胃息肉，低蛋白血癥，非甲狀腺疾病綜合征。患者入院后予小劑量胰島素輸注、補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)等治療糾正糖尿病酮癥酸中毒。酮癥酸中毒糾正后予門(mén)冬胰島素皮下注射和地特胰島素皮下注射控制血糖，雷貝拉唑腸溶片抑酸、護(hù)胃，阿嗪米特腸溶片補(bǔ)充胰酶，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片調(diào)節(jié)腸道菌群，腎炎康復(fù)片減少尿蛋白等治療措施，治療后患者無(wú)腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，血糖穩(wěn)定后出院。

2 討論

FCPD 是一種罕見(jiàn)的繼發(fā)性糖尿病，發(fā)病率低，在全世界所有糖尿病病例中占比不到1%。1959年，ZUIDEMA 在印度尼西亞首次發(fā)現(xiàn)在熱帶地區(qū)存在一種非酒精性的慢性胰腺炎，其病因不清。隨后，在亞洲和非洲的熱帶地區(qū)也出現(xiàn)了這種病例，但主要來(lái)自印度，尤其是喀拉拉邦和泰米爾納德邦地區(qū)。印度南部金奈地區(qū)的一項(xiàng)回顧性研究［9］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CPD 的患病率在下降，其在所有糖尿病患者中的占比從1991—1995年的1.6%下降至2006—2010年的0.2%。2019年，有一項(xiàng)針對(duì)印度北部年輕人的研究［10］表明，F(xiàn)CPD占到糖尿病病例的15%。在孟加拉國(guó)的一個(gè)三級(jí)保健中心也提示了FCPD 患者的高患病率。在非熱帶地區(qū)也有病例報(bào)道，在我國(guó)FCPD 較集中于四川、云南、貴州、廣西、廣東、海南、浙江、湖南、內(nèi)蒙古［11-12］。FCPD 發(fā)病的確切病因仍然不清楚，目前認(rèn)為可能的影響因素有遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)不良、木薯/氰的毒性作用、氧化應(yīng)激損傷、微量元素缺乏、胰島素抵抗等。

腹痛、脂肪瀉和糖尿病是FCPD 的典型臨床表現(xiàn)，但這三種癥狀不是同時(shí)發(fā)生的，每一種癥狀在疾病發(fā)展的不同階段占主導(dǎo)地位。FCPD 的第一階段常見(jiàn)于兒童或青少年，表現(xiàn)為腹痛反復(fù)發(fā)作。在此階段，慢性胰腺炎相關(guān)試驗(yàn)或者糖耐量試驗(yàn)均為陰性，沒(méi)有胰腺結(jié)石，也沒(méi)有糖尿病，血尿淀粉酶及血清脂肪酶水平也是正常的。此階段，很難確定疼痛是由慢性胰腺炎引起的。因此，F(xiàn)CPD 的病程隱匿，并且沒(méi)有典型的癥狀。幾年后，胰腺結(jié)石開(kāi)始出現(xiàn)，在胰腺超聲或CT 掃描可以顯示擴(kuò)張的胰管和胰腺結(jié)石，仍然沒(méi)有糖尿病。在下一階段，糖尿病開(kāi)始出現(xiàn)，且確定是繼發(fā)于慢性胰腺炎。

FCPD 的并發(fā)癥可分為糖尿病并發(fā)癥和非糖尿病并發(fā)癥。糖尿病并發(fā)癥方面，F(xiàn)CPD 患者與血糖控制水平相當(dāng)?shù)? 型糖尿病患者相比，更易發(fā)生糖尿病微血管病變［1-4］（視網(wǎng)膜病變和腎臟病變），因?yàn)樘悄虿∥⒀懿l(fā)癥主要與高血糖及其持續(xù)時(shí)間有關(guān)，F(xiàn)CPD 患者的血糖波動(dòng)較大，且糖尿病發(fā)病年齡較早。有研究［4-5］報(bào)道，F(xiàn)CPD 患者發(fā)生神經(jīng)病變的患病率高，包括心臟自主神經(jīng)病變，但FCPD 患者發(fā)生糖尿病大血管病變（心血管疾?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)要低很多。這可能與這些患者體型比較瘦弱、不存在血脂異常和高血壓等心血管疾病的危險(xiǎn)因素有關(guān)［13］。非糖尿病并發(fā)癥方面，F(xiàn)CPD 患者容易發(fā)生因脂肪吸收不良導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良，如脂溶性維生素A、D、E、K和必需脂肪酸缺乏，有可能會(huì)出現(xiàn)夜盲癥、凝血障礙、骨質(zhì)疏松等疾病，同時(shí)胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。長(zhǎng)期隨訪研究［14］表明，F(xiàn)CPD 患者的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高100 倍。FCPD 患者的胰腺癌在疾病早期很難診斷，但在血糖及胰酶補(bǔ)充滿意的情況下仍有體質(zhì)量持續(xù)減輕的情況就應(yīng)該懷疑，多數(shù)患者都是在疾病晚期才被診斷為胰腺癌。本研究患者的癌胚抗原高于正常值一倍，囑患者定期復(fù)查腫瘤標(biāo)志物及腹部CT 等檢查，并注意體重變化情況，警惕胰腺惡性腫瘤的發(fā)生。

FCPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］：①病例來(lái)自熱帶地區(qū)；②符合WHO 的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③存在慢性胰腺炎的證據(jù)，腹部影像學(xué)檢查顯示胰腺結(jié)石或存在以下至少三項(xiàng)：腹部超聲或CT 掃描顯示胰腺形態(tài)異常，自幼腹痛反復(fù)發(fā)作史，脂肪瀉，胰腺功能異常；④排外其他引起的慢性胰腺炎的因素（如酒精中毒等［16］）。本例患者雖然患者不是來(lái)自熱帶地區(qū)，但結(jié)合患者病史、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及腹部CT檢查結(jié)果，仍考慮診斷為FCPD。診斷依據(jù)包括：①患者糖尿病診斷明確，糖耐量試驗(yàn)+胰島素釋放試驗(yàn)+C 肽釋放試驗(yàn)提示胰島內(nèi)分泌功能差，果糖胺及糖化血紅蛋白明顯高于正常，糖尿病抗體陰性，使用基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案，血糖控制相對(duì)穩(wěn)定。②存在慢性胰腺炎證據(jù)?；颊咦杂子懈雇窗l(fā)作史，一直按胃病治療，腹痛緩解不明顯，未能明確病因?；颊叱Ｄ旮篂a，進(jìn)食高脂肪食物或者高蛋白食物后有腹部不適、惡心，但經(jīng)補(bǔ)充胰酶后患者腹瀉癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且食欲較前明顯增強(qiáng)，進(jìn)食高脂肪或者高蛋白食物后無(wú)惡心、腹部不適出現(xiàn)，結(jié)合患者血脂肪酶和血淀粉酶均處于正常值的下限，提示患者存在胰腺外分泌功能缺乏。糖耐量試驗(yàn)+胰島素釋放試驗(yàn)+C肽釋放試驗(yàn)提示胰島內(nèi)分泌功能差，因此患者存在胰腺功能異常。腹部CT 檢查結(jié)果顯示胰腺萎縮伴多發(fā)小鈣化灶，支持此診斷。該患者便常規(guī)脂肪球（-），提示無(wú)脂肪瀉，可能與患者體型偏瘦、皮下脂肪含量少有關(guān)。③患者既往無(wú)飲酒史、無(wú)進(jìn)食木薯史、無(wú)肝膽疾病、無(wú)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等其他可以引起慢性胰腺炎的疾病，相關(guān)免疫指標(biāo)檢查結(jié)果排除自身免疫性胰腺炎。

FCPD 患者的治療方法主要有：①控制血糖，減少糖尿病并發(fā)癥。對(duì)于FCPD 患者來(lái)說(shuō)，胰島素治療是應(yīng)用最廣泛的方法，也有少數(shù)患者僅僅靠口服降糖藥或者改善生活方式就可以控制好血糖。若使用口服降糖藥物，要避免使用可能導(dǎo)致胰腺炎和引起體質(zhì)量減輕的藥物。使用胰島素治療的患者在控制高血糖的同時(shí)要避免低血糖。因FCPD 患者的血糖波動(dòng)較大，所以佩戴動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)很有必要。②營(yíng)養(yǎng)支持。外源性補(bǔ)充胰酶可以減少腹痛，亦可以改善脂肪瀉和營(yíng)養(yǎng)狀況。建議患者高蛋白飲食，同時(shí)戒煙戒酒。③腹痛治療。FCPD 患者發(fā)展為糖尿病時(shí)，胰腺疼痛的發(fā)作通常已經(jīng)消退，或者疼痛不如胰腺炎時(shí)劇烈。在多數(shù)情況下，補(bǔ)充胰酶可以治療疼痛，對(duì)于偶發(fā)的腹痛，也可以使用非阿片類藥物來(lái)治療。少數(shù)情況下，若疼痛嚴(yán)重并且耐藥，需要使用手術(shù)治療，如內(nèi)鏡下胰管結(jié)石切除、胰管空腸側(cè)吻合等引流手術(shù)。

WFS1 基因位于人類染色體4p 上，編碼一種名為wolframin 的蛋白質(zhì)。最初研究［17］發(fā)現(xiàn)，WFS1 基因突變是Wolfram 綜合征的病因。Wolfram 綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，以糖尿病、尿崩癥、視神經(jīng)萎縮和耳聾為主要特征，可伴有膀胱、腸道和體溫調(diào)節(jié)功能障礙，部分患者還伴有內(nèi)分泌、精神和神經(jīng)系統(tǒng)異常。WOLFRAM［18］和WAGNER［19］在1938年首次描述了這種疾病。目前已經(jīng)確定Wolfram 綜合征有2 個(gè)致病基因：WFS1 和WFS2。本例患者雖然存在WFS1 基因突變，但該患者臨床特征不支持Wolfram 綜合征，原因如下：①該患者糖尿病診斷明確，為胰島素依賴型糖尿病，糖尿病抗體陰性，但患者自幼有腹痛反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期腹瀉，且腹部CT 提示有胰腺萎縮伴鈣化，考慮患者糖尿病是繼發(fā)于慢性胰腺炎；②患者存在糖尿病視網(wǎng)膜病變，但無(wú)視力減退、視神經(jīng)萎縮等眼部癥狀；③患者聽(tīng)力正常，無(wú)聽(tīng)力減退，甚至耳聾；④患者飲水量正常，尿比重正常，無(wú)煩渴、喜冷飲、多飲多尿等尿崩癥癥狀。有研究［6］報(bào)道，5%的糖尿病自身抗體陰性的中國(guó)1 型糖尿病患者是由于WFS1 基因突變的非綜合征性糖尿病。WFS1 在非綜合征性糖尿病的高發(fā)病率，遠(yuǎn)比Wol?fram 綜合征常見(jiàn)，與黎巴嫩［7］和德系猶太人［8］中報(bào)告的發(fā)病率相當(dāng)。

FCPD 不是遺傳性疾病，但會(huì)呈現(xiàn)家族聚集性。SPINK1 基因和PRSS1 基因等與胰腺外分泌功能相關(guān)的某些基因變異與發(fā)病之間存在聯(lián)系。SPINK1基因編碼一種名為胰腺分泌性胰蛋白酶抑制劑的蛋白質(zhì)，通過(guò)將過(guò)早激活的胰蛋白酶原裂解成非活性代謝物來(lái)防止胰腺受損，此種蛋白質(zhì)缺乏或者功能缺陷可導(dǎo)致胰腺炎復(fù)發(fā)。在印度南部一家醫(yī)院56名FCPD 患者的研究［20］中，發(fā)現(xiàn)62.5%的患者發(fā)生了SPINK1 基因的變異，48.2%的存在功能顯著異常。PRSS1基因主要是防止過(guò)早激活的胰蛋白酶原失活發(fā)揮調(diào)解作用，突變的PRSS1基因，在調(diào)解過(guò)程中存在缺陷，有可能在FCPD 的發(fā)生過(guò)程中起一定作用。目前關(guān)于FCPD 與WFS1 基因突變的關(guān)系未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。

綜上所述，本例FCPD 患者的病程隱匿，且臨床癥狀不典型，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、糖尿病。腹部CT 和遺傳性糖尿病相關(guān)基因測(cè)序有助于明確診斷。臨床診療中FCPD 應(yīng)與2 型糖尿病、Wolfman 綜合征等進(jìn)行鑒別診斷。FCPD 的主要治療方法為控制血糖、營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)充胰酶等。在臨床診療過(guò)程中，對(duì)體型偏瘦、血糖波動(dòng)較大、胰島功能異常、伴腹痛、脂肪瀉的患者應(yīng)警惕FCPD可能。