曲璟 肖斌 李林海 曾濤，3

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院檢驗(yàn)科（廣州510515）；2中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科（廣州510010）；3廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科（廣東湛江524001）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性漿細(xì)胞疾病，常引起多種臨床并發(fā)癥，如貧血、骨損害、高鈣血癥、感染、腎損傷等。其中，比較常見的并發(fā)癥是腎功能不全。近年來，有研究報(bào)道，合并腎損害的MM 患者終末期腎病發(fā)生率及病死率均高于腎功能正常的MM 患者，且預(yù)后更差［1］。其中，由管型腎病導(dǎo)致的急性腎損傷是MM 的醫(yī)療急癥，具有較高的病死率［2］。現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)中多采用血清肌酐（creatinine，Cr）和肌酐清除率作為腎功能指標(biāo)，但它們對(duì)腎功能的早期損害敏感度低［3］。目前較多研究證明實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與患者預(yù)后相關(guān)，與腎功能損傷的研究較少。因此，本研究通過進(jìn)一步分析我院154 例MM 患者的臨床數(shù)據(jù)資料，探究影響腎臟損傷危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)臨床早期干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2018年6月至2021年3月南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院及南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院血液內(nèi)科收治的初診MM 患者的臨床資料。本研究共收集了157例MM患者臨床資料，其中男89例，女68例，年齡（60.28±9.92）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國(guó)際骨髓瘤工作組的最新診斷指標(biāo)，且臨床資料完整；（2）未患有其他惡性腫瘤；（3）無其他血液相關(guān)疾??；（4）既往無腎損傷疾病，未進(jìn)行相關(guān)性治療；（5）未接受化療及其他治療。

1.2 資料 根據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組的腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肌酐清除率＜40 mL/min，或血清Cr＞177 μmol/L，將患者分為兩組：合并腎損傷的MM 患者組與未合并腎損傷的MM 患者組。收集記錄患者的年齡、性別、Ig 分型、輕鏈類型、DS 分析、國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）分期等基本資料及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（Glo）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、尿酸（UA）、Cr、尿素氮（BUN）、鈣離子（Ca）、β2?微球蛋白（β2?MG）、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEUT）、淋巴細(xì)胞（LYMPH）、單核細(xì)胞（MONO）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板（PLT）、血小板/淋巴細(xì)胞（platelet/lymphocyte ratio，PLR）等指標(biāo)。由于MM 患者較易出現(xiàn)血清白蛋白降低，影響鈣離子的檢測(cè)，本研究采用校正鈣離子（Calcium?Calibration），校正公式為：校正血清鈣（mmol/L）=血清總鈣（mmol/L）? 0.025×血清白蛋白濃度（g/L）+1.0。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 25.0 軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計(jì)量資料用（±s）表示，t檢驗(yàn)分析比較；非正態(tài)分布用M（P25，P75）表示，Mann?WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman分析，危險(xiǎn)因素分析采用二元logistic 回歸分析，P<0.05 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析 共納入MM 患者157 例，男89 例（56.68%），女68 例（43.32%），年齡（60.28 ±9.915）。其中以Cr 升高、蛋白尿、夜尿增多為首發(fā)癥狀的有30 例，腎損傷發(fā)生率為19.11%。根據(jù)Cr > 177 μmol/L 分為腎損傷組30 例（19.11 %）和非腎損傷組127 例（80.89 %）。腎損傷組年齡為（61.73 ± 11.432）歲；男19 例（63.33 %），女11 例（36.67%）；IgG 型、IgA 型及其他類型（輕鏈型+IgD）分別為10 例（33.33%）、7 例（23.33%）和13 例（43.34%），κ 輕鏈15 例（50.00%），λ 輕鏈15 例（50.00%），DS?Ⅲ期為30 例（100%），ISS?Ⅲ期為30例（100%）。非腎損傷組年齡為（59.94±9.540）歲，男70 例（55.11%），女57 例（44.89%），IgG 型為74 例（58.26%），IgA 型為32 例（25.19%），其他類型為21 例（16.55%），κ 輕鏈為80 例（62.99%），λ 輕鏈為47 例（37.01%），DS?Ⅰ+Ⅱ期為29 例（22.84%），DS? Ⅲ期為98 例（77.16%），ISS? Ⅰ+Ⅱ?yàn)?7 例（52.75%），ISS? Ⅲ為60 例（47.25%）。腎損傷組的BUN、UA、β2?MG、校正鈣離子、WBC、NEUT、MONO、NLR 高于非腎損傷組，TP、Glo、ALT、RBC 低于非腎損傷組（P<0.05，表1）。

表1 MM 患者的臨床資料分析Tab.1 Clinical data analysis of MM patientsM（P25，P75）

2.2 腎損傷危險(xiǎn)因素分析 對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行二元logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)校正鈣離子升高（OR=5.174，95%CI：1.252～21.386，P=0.023）、β2?微球蛋白水平升高（OR= 1.209，95%CI：1.124 ～ 1.301，P< 0.05）、NLR 升高（OR= 1.691，95%CI：1.249 ～2.289，P< 0.05）為MM 合并腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 校正鈣離子、β2?微球蛋白、NLR因素logistic回歸分析Tab.2 Calcium?Calibration，β2?microglobulin，NLR for logistic regression analysis

2.3 危險(xiǎn)因素對(duì)MM 發(fā)生腎損傷的價(jià)值評(píng)估 通過獨(dú)立危險(xiǎn)因素的ROC 曲線分析，結(jié)果β2?MG、校正鈣離子、NLR 具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，三者聯(lián)合敏感度及特異度均較高，見表3、圖1。

表3 危險(xiǎn)因素校正鈣離子、NLR、β2?微球蛋白及聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià)Tab.3 Evaluate the diagnostic efficacy of calibration calcium，NLR，β2?microglobulin and their combined application

圖1 危險(xiǎn)因素校正鈣離子、NLR、β2?MG 及聯(lián)合應(yīng)用ROC曲線分析Fig.1 Perform ROC curve analysis for calibrating calcium ，NLR，β2?microglobulin and their combined application

3 討論

腎損傷（renal injury，RI）是MM 的嚴(yán)重并發(fā)癥，被認(rèn)為是預(yù)后的不良因素，COURANT 等［4］發(fā)現(xiàn)在以人群為基礎(chǔ)的研究中，24.6%的MM 患者出現(xiàn)RI（12.9%需要血液透析）。RI 患者中位生存期為21個(gè)月，RI是MM獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。本研究發(fā)現(xiàn)19.11%的新診斷MM 合并RI，可能為納入樣本較少及不符合標(biāo)準(zhǔn)的病例被剔除等原因。研究發(fā)現(xiàn)，MM 合并腎損傷以輕鏈型為主，骨髓瘤管型腎病通常會(huì)導(dǎo)致較嚴(yán)重的急性腎損傷，可能由于產(chǎn)生過量的單克隆輕鏈與Tamm?Horsfall 蛋白相互作用，導(dǎo)致輕鏈的沉積和遠(yuǎn)端腎小管的堵塞［2，5］。多數(shù)MM 患者為輕度或中度RI，腎功能可恢復(fù)，腎臟恢復(fù)可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但嚴(yán)重的RI 患者，則需采用血液透析，快速診斷且及時(shí)抗骨髓瘤治療，可有助于腎臟恢復(fù)［6］。

本研究發(fā)現(xiàn)，腎損傷組與無腎損傷組MM 患者相比，UA、β2?MG、BUN、Ca、WBC、NLR 升高，球蛋白降低；通過logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)鈣離子升高、β2?MG 升高、NLR 升高為MM 合并腎損傷的危險(xiǎn)因素。目前較多研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥與惡性腫瘤之間存在著密切的關(guān)系，為腫瘤的重要誘因，釋放大量的炎癥因子可損傷DNA，刺激細(xì)胞不斷增殖，促進(jìn)血管和淋巴管的生成，刺激腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生及惡化［7-8］。NLR 是炎癥指標(biāo)，反應(yīng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，與多種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)［9-11］，劉春紅等［12］發(fā)現(xiàn)，高NLR 為MM 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LIU 等［13］發(fā)現(xiàn)，由NLR、RDW 和PLT 組成的炎癥預(yù)后評(píng)分指數(shù)在硼替佐米為主的化療時(shí)期對(duì)初步診斷的MM 患者的預(yù)后起著特定的作用。KIM 等［14］發(fā)現(xiàn)NLR、血小板計(jì)數(shù)及CRP 聯(lián)合可有效預(yù)測(cè)積極接受治療的MM 患者的生存期。除此之外，姜倩倩等［15］發(fā)現(xiàn)，NLR 可以作為MM 合并腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。蔣芬等［16］研究發(fā)現(xiàn)NLR 可以較好的預(yù)測(cè)重癥患者急性腎損傷的發(fā)生。目前NLR 在MM 的腎臟損方面的機(jī)制研究缺乏相關(guān)證明，需進(jìn)一步的探究。本研究發(fā)現(xiàn)，NLR 可作為MM 患者合并腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其預(yù)測(cè)的敏感性卻只有0.533，可能為腎損傷組樣本量較少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評(píng)估。

β2?MG由淋巴細(xì)胞等有核細(xì)胞分泌，參與體內(nèi)免疫應(yīng)答反應(yīng)［17］，體內(nèi)合成增多或腎臟排出減少均會(huì)使血清β2?MG 增高。本研究顯示，Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)β2?MG 可作為MM 的危險(xiǎn)因素，可以較好的預(yù)測(cè)MM 患者是否合并腎損傷（AUC=0.946）。目前研究表明，β2?MG 相比血清Cr 和BUN 具有更好預(yù)測(cè)急性腎損傷的能力［3］。多項(xiàng)研究都已證實(shí)了β2?MG 在腎臟疾病中的重要指示性作用，根據(jù)β2?MG 和血清白蛋白計(jì)算的ISS 分期系統(tǒng)也是MM公認(rèn)的預(yù)后評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［18-20］。β2?MG 可能為復(fù)發(fā)或難治性MM 患者硼替佐米治療預(yù)后的標(biāo)志［21］，其主要經(jīng)腎臟進(jìn)行排泄，與腎小球?yàn)V過率成負(fù)相關(guān)，為MM 合并腎功能損害的危險(xiǎn)因素［22］。目前認(rèn)為，β2?MG 參與腫瘤的調(diào)控與發(fā)展，但在體外β2?MG反而促進(jìn)MM 細(xì)胞凋亡［23］，可能骨髓瘤細(xì)胞在體內(nèi)受白細(xì)胞介素?6 等細(xì)胞因子的保護(hù)，而避免了β 2?微球蛋白的凋亡作用。

MM 患者常伴有骨質(zhì)損害和高鈣血癥等特點(diǎn)，血清中鈣分為游離鈣與結(jié)合鈣，目前臨床檢測(cè)為與血清白蛋白結(jié)合的結(jié)合鈣的濃度，MM 患者血清白蛋白降低，不能檢測(cè)出真實(shí)的鈣離子，因而采用校正鈣離子可真實(shí)的反映機(jī)體鈣離子的變化情況，可以更好地反映疾病嚴(yán)重程度［24］。多項(xiàng)研究證明，高鈣血癥為MM 合并腎損傷的危險(xiǎn)因素，可增加腎臟損傷的發(fā)生率，可能由于鈣離子在腎臟的沉積所導(dǎo)致的不可逆的損傷［25］。本研究結(jié)果顯示，合并腎損傷的MM 的校正鈣離子濃度高于非腎損傷的MM 患者，為腎臟損傷的危險(xiǎn)因素。

總之，當(dāng)MM 患者出現(xiàn)血鈣增高，β2?MG 增高，NLR 增高等情況，需警惕是否發(fā)生腎臟損傷，通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)指導(dǎo)臨床盡早進(jìn)行腎臟保護(hù)，可逆轉(zhuǎn)腎臟損傷，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。