朱茜　龍再菊

摘要 目的：分析大黃牡丹湯的有效化學(xué)成分及作用靶點，研究其治療潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）的作用機制。方法：運用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）檢索大黃牡丹湯的活性成分及靶點蛋白;應(yīng)用基因組注釋數(shù)據(jù)庫平臺（Genecards）預(yù)測疾病的作用靶點，再將藥物-靶點-疾病關(guān)系制作成網(wǎng)絡(luò)圖形式。通過String數(shù)據(jù)庫平臺構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，尋找PPI核心基因，再進行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析，找出所涉及的信號通路，構(gòu)建靶點-通路網(wǎng)絡(luò)圖。結(jié)果：通過篩選，搜索出大黃牡丹湯治療UC的關(guān)鍵化學(xué)成分18個，共同靶點28個，得到15個PPI核心基因，分別為MYC、JUN、CASP3、ESR1、PTGS2、HSP90AA1、CASP8、CASP9、IL1B、CCNB1、CDKN1A、CHEK1、PPARG、BAX、KDR。GO富集分析發(fā)現(xiàn)紫外線應(yīng)答、膜筏、半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性參與凋亡過程等;KEGG富集通路分析發(fā)現(xiàn)P53信號通路、小細胞肺癌信號通路、乙型肝炎信號通路、大腸癌信號通路等。結(jié)論：大黃牡丹湯可通過調(diào)節(jié)PTGS2、PTGS1、HSP90AA1、BAX、CASP3、ESR1、ESR2、FASN、JUN、NOS2等靶點，調(diào)控P53信號通路等來抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能對UC起到治療作用。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);大黃牡丹湯;潰瘍性結(jié)腸炎;作用機制;生物信息技術(shù);中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺;炎癥反應(yīng);免疫功能

Mechanism of Dahuang Mudan Decoction in the Treatment of Ulcerative Colitis Based on Internet Pharmacology

ZHU Qian，LONG Zaiju

（Department of Large Intestine，the Third Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110005，China）

Abstract Objective：To analyze the effective chemical components and action targets of Dahuang Mudan Decoction，and to study the mechanism of its treatment for ulcerative colitis（UC）.Methods：Chinese Medicine System Pharmacology Technology Platform（TCMSP） database was used to search for the active ingredients and target proteins of Dahuang Mudan Decoction; the genomic annotation database platform（Genecards）was used to predict the target of the disease，and then make the drug-target-disease relationship into a network Graphic form; the PPI network was constructed using the String database platform，and we searched for PPI core genes，and then performed GO enrichment analysis and KEGG enrichment analysis to find out the signal pathways involved and constructed a target-path network graph.Results：After screening，a total of 18 key chemical components of Dahuang Mudan Decoction for UC were obtained，and 28 common targets were obtained，and 15 PPI core genes were obtained，namely MYC，JUN，CASP3，ESR1，PTGS2，HSP90AA1，CASP8，CASP9 IL1B，CCNB1，CDKN1A，CHEK1，PPARG，BAX，KDR; GO enrichment analysis results included ultraviolet stress，membrane raft，cysteine-type endopeptidase activity involved in the apoptosis process，etc; KEGG enrichment pathways included P53 signaling pathway，small cell lung cancer signaling pathway，hepatitis B signaling pathway，and colorectal cancer signaling pathway.Conclusion：Dahuang Mudan Decoction can inhibit inflammation and regulate immune function by regulating the targets of PTGS2，PTGS1，HSP90AA1，BAX，CASP3，ESR1，ESR2，F(xiàn)ASN，JUN，NOS2，etc.to suppress inflammation and regulate immune function.

Keywords Network pharmacology; Dahuang Mudan Decoction; Ulcerative colitis; Mechanism of action; Bioinformatics; Technology platform for traditional Chinese medicine system pharmacology; Inflammatory response; Immune function

中圖分類號：R289.5;R574文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.001

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）屬慢性非特異性炎癥性腸病，目前病因尚未明了，疾病進展難以評價。UC病位局限于結(jié)腸黏膜與黏膜下層，其臨床表現(xiàn)主要為腹痛、腹瀉、黏液膿血便，易反復(fù)發(fā)作[1-3]。近年來發(fā)病率在全球呈明顯上升趨勢，但其病因至今尚未確立，多認為與遺傳、感染、環(huán)境、免疫等因素相互作用有關(guān)，其他因素如壓力增大、過度勞累、飲食不節(jié)均會導(dǎo)致UC的發(fā)生與惡化[4-5]。目前在世界范圍內(nèi)尚無治療UC的指南或共識，柳氮磺胺吡啶水楊酸制劑、類固醇類藥物是主要的治療藥物，重癥UC常應(yīng)用手術(shù)治療，此外還有替代補充療法如糞便移植、益生菌移植等[6-9]。本病治愈難度大，復(fù)發(fā)率高，且具有較高的癌變率;西藥治療多有不良反應(yīng)[10-11]。

中醫(yī)治療UC能顯著提高治療效果，且可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，能大大改善患者的生命質(zhì)量和預(yù)后[12-13]。潰瘍性結(jié)腸炎在中醫(yī)屬“久痢”“休息痢”等范疇，《素問·太陰陽明論》云：“大腸屬腑，瀉而不藏，多實多熱?！薄稏|垣十書》中闡述：“夫腸澼者，為水谷與血另作一派……時值長夏，濕熱大盛……而主氣弱，故腸澼之病甚。”大黃牡丹湯出自《金匱要略·瘡癰腸癰浸淫病脈證并治第十八》，該方具有活血祛瘀兼以清熱的功效，臨床治療氣滯血瘀、熱毒蘊結(jié)之UC，療效頗佳[14-15]。本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對大黃牡丹湯的有效化學(xué)成分進行篩選，探索其治療UC的靶點基因及信號通路，進而探討大黃牡丹湯治療UC的分子作用機制，為進一步研究其中醫(yī)藥作用機制提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 篩選大黃牡丹湯的中藥化學(xué)成分 通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）對大黃牡丹湯中5味中藥的有效成分進行檢索，并對每味中藥化合物的藥物動力學(xué)進行篩選（篩選標準：口服生物利用度（OB）≥30%，藥物相似性（DL）≥0.18），其中，OB包括生物利用程度和生物利用速度，是指藥物被吸收進入機體血液循環(huán)的相對量;DL為類藥性，反映化合物與已知藥物的相似性。

1.2 篩選大黃牡丹湯與UC的共同作用靶點 登錄TCMSP數(shù)據(jù)庫，檢索大黃牡丹湯每味中藥的關(guān)鍵化學(xué)成分及靶點信息，并應(yīng)用uniprot數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）將靶點轉(zhuǎn)換為與之相對應(yīng)的人類基因名稱;通過Genecards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/）檢索出UC對應(yīng)人體的靶點基因，與藥物靶點信息一一對照，得到藥物-疾病靶點基因及與之對應(yīng)的關(guān)鍵化學(xué)成分。

1.3 關(guān)鍵化學(xué)成分-靶點的網(wǎng)絡(luò)可視化 將藥物關(guān)鍵化學(xué)成分與疾病的共同靶點基因整理成為基因列表、化合物列表、網(wǎng)絡(luò)關(guān)系等文件，將上述文件導(dǎo)入Cytoscape3.7.2軟件進行構(gòu)建基因-化合物網(wǎng)絡(luò)圖。在這個網(wǎng)絡(luò)圖中，節(jié)點代表關(guān)鍵化合物和靶點，邊表示節(jié)點之間相互作用的關(guān)系。

1.4 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)是指蛋白間相互作用關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。打開String數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/Version 10.5），輸入大黃牡丹湯與UC的共同靶點基因，設(shè)置蛋白關(guān)系評分為0.4，得到PPI網(wǎng)絡(luò)。其中不同顏色代表不同證據(jù)關(guān)系，下載PPI關(guān)系圖和關(guān)系數(shù)據(jù)，篩選出前15個PPI網(wǎng)絡(luò)核心基因。

1.5 GO富集分析和KEGG富集分析 通過Bioconductor數(shù)據(jù)庫（http：//bioconductor.org/bioc Lite.R）將藥物-疾病共同靶點基因轉(zhuǎn)化為基因ID。設(shè)置pvalue=0.05，qvalue=0.05進行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，輸出結(jié)果并繪制柱狀圖，再運用Cytoscape繪圖軟件構(gòu)建靶點-信號通路網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 大黃牡丹湯化學(xué)成分的篩選 應(yīng)用TCMSP數(shù)據(jù)庫對大黃牡丹湯的4味中藥中所含的化學(xué)成分進行檢索（未檢索到芒硝的相關(guān)信息），并通過OB≥30%，DL≥0.18標準進行篩選，共得到52個化學(xué)成分，其中大黃16個，冬瓜子2個，牡丹皮11個，桃仁23個。見表1。

2.2 藥物-疾病靶點預(yù)測 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫查詢點信息，通過Uniprot進行基因ID的注釋。通過Genecards和OMIM數(shù)據(jù)庫搜索UC的靶點基因，輸入“ulcerative colitis”，獲取評分≥5的相關(guān)疾病靶點基因共970個，將其與大黃牡丹湯有效化合物的靶進行映射，得到大黃牡丹湯和UC的關(guān)鍵化學(xué)成分共18個，并得到藥物-疾病共同靶點基因共28個，分別為NOS2、PTGS2、ESR2、DPP4、HSP90AA1、PRSS1、KDR、PTGS1、JUN、ESR1、CHEK1、SLC6A4、BCL2、BAX、CASP9、CASP3、CASP8、PON1、CDKN1A、TNFSF15、FASN、PCNA、MYC、IL1B、PRKCD、CCNB1、PPARG、PLAU。

2.3 藥物關(guān)鍵化學(xué)成分-靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 通過Cytoscape3.7.2軟件將藥物-關(guān)鍵化合物-疾病-靶點基因網(wǎng)絡(luò)進行可視化處理。圖中矩陣代表靶點，圓圈代表化合物，其中不同顏色代表化合物來源于不同的藥物。其中藥物活性成分以“degree”來表示，排名前五的關(guān)鍵化合物為蘆薈大黃素（aloe-emodin，MOL000471，degree=13）、β-谷固醇（beta-sitosterol，MOL000358，degree=11）、決明內(nèi)酯（Toralactone，MOL002281，degree=7）、澤蘭黃醇（EUPATIN，MOL002235，degree=7）、（-）-兒茶素（-）-catechin，MOL000096，degree=6）。排名前10的靶點有PTGS2、PTGS1、HSP90AA1、BAX、CASP3、ESR1、ESR2、FASN、JUN、NOS2。見圖1。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)分析 該網(wǎng)絡(luò)包括28個節(jié)點，125條邊，其中評分≥0.99的PPI蛋白為CASP8-CASP3、CDKN1A-PCNA、MYC-CDKN1A、BCL2-CASP8、CASP8-CASP9、CDKN1A-CCNB1、MYC-JUN。得到前15個PPI核心基因分別為MYC、JUN、CASP3、ESR1、PTGS2、HSP90AA1、CASP8、CASP9、IL1B、CCNB1、CDKN1A、CHEK1、PPARG、BAX、KDR，這些即為大黃牡丹湯治療UC的核心基因。見圖2～3。

2.5 GO功能富集分析 GO主要包括生物過程（Biological Process）、細胞組分（Cellular Component）、

分子功能（Molecular Function）三部分。主要富集的生物過程（BP）包括紫外線應(yīng)答（Response to UV）、氧氣水平應(yīng)答（Response to Oxygen Levels）、細胞對非生物刺激的反應(yīng)（Cellular Response to Abiotic Stimulus）、細胞對環(huán)境刺激的反應(yīng)（Cellular Response to Environmental Stimulus）等。見圖4。富集的細胞組成（CC）包括膜筏（Membrane Raft）、膜微區(qū)（Membrane Microdomain）、膜區(qū)（Membrane Region）等，如圖5所示。富集的分子功能（MF）包括半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性參與凋亡過程（Cysteine-type Endopeptidase Activity Involved in Apoptotic Process）、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合（Ubiquitin-like Protein Ligase Binding）、雌激素受體結(jié)合（Estrogen Receptor Binding）、內(nèi)肽酶活性（Endopeptidase Activity）等。見圖6。

2.6 KEGG通路富集分析 KEGG通路富集分析結(jié)果顯示，大黃牡丹湯治療UC的關(guān)鍵靶點蛋白主要富集的通路包括P53信號通路（P53 Signaling Pathway）、小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer）、乙型肝炎（Hepatitis B）、大腸癌（Colorectal Cancer）等。見圖7。

2.7 靶點-通路網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 應(yīng)用Cytoscape軟件將得到的通路和靶點信息繪制成網(wǎng)絡(luò)圖，根據(jù)連接節(jié)點數(shù)目設(shè)定degree，形狀越大表示富集越顯著，網(wǎng)絡(luò)中的核心靶點為BAX、CASP3、BCL2、JUN、CASP8、CASP9、CDKN1A、MYC等。見圖8。

3 討論

UC患者在發(fā)病過程中，腸道微環(huán)境的改變起到了重要作用，腸道菌群的抗原對腸道內(nèi)的免疫細胞具有一定的刺激作用，刺激產(chǎn)生多種細胞因子，包括炎癥介質(zhì)和抗炎因子，二者之間的動態(tài)平衡維持著腸道及整個機體的穩(wěn)態(tài)，當(dāng)上述細胞因子之間的平衡被打破，腸道微生態(tài)發(fā)生混亂，則造成了UC的發(fā)生發(fā)展[16-17]。大黃牡丹湯由大黃、牡丹皮、桃仁、冬瓜仁、芒硝五味中藥組成，大黃味苦性寒，具有清熱解毒、活血祛瘀的功效;牡丹皮味苦、辛，性微寒，具有清熱涼血，活血化瘀的功效;桃仁味苦、性平，具有活血祛瘀、潤腸作用;冬瓜仁味甘、性平，具有化痰排膿的功效;芒硝性寒、味咸、苦，具有潤燥軟堅、清火消腫的功效。

本研究中，大黃牡丹湯所含的蘆薈大黃素、β-谷固醇、決明內(nèi)酯、澤蘭黃醇、（-）-兒茶素等在對靶點基因的匹配中，具有較高的自由度。蘆薈大黃素的抗菌活性較強，對金黃色葡萄球菌及臨床常見厭氧菌都有較強的抑制作用，在1.5～25 mg/mL的蘆薈大黃素對葡萄球菌、鏈球菌、炭疽、痢疾桿菌、副傷寒桿菌等具有抑制作用，且具有免疫抑制作用，能抑制生物體的抗體產(chǎn)生，降低白細胞數(shù)和巨噬細胞功能。此外，蘆薈大黃素還具有抗腫瘤活性，對肝癌、肺鱗癌、胃癌等腫瘤均具有活性[18-20]。β-谷固醇是一種植物甾醇，其分子結(jié)構(gòu)與膽固醇類似，具有降膽固醇作用，同時具有解熱抗炎、抗氧化、腫瘤等作用，對免疫系統(tǒng)具有增強作用[21-22]。決明內(nèi)酯能抑制細菌中核酸的生物合成，對孢子菌、地絲菌等真菌有較強的抑制作用，同時能夠降血壓、調(diào)血脂[23]。兒茶素又名兒茶酸，廣泛存在于茶葉中，其直接抗菌作用較強，且廣譜和高效，其能夠增強細菌細胞膜的通透性，造成細菌死亡，且可影響細菌的基因表達，有研究發(fā)現(xiàn)兒茶素可產(chǎn)生過氧化氫，誘導(dǎo)katB、sodM等基因上調(diào)，增強細胞對氧化應(yīng)激和DNA損傷的抵抗作用[24-26]。

本研究的關(guān)鍵靶點蛋白有PTGS2、PTGS1、HSP90AA1、BAX、CASP3、ESR1、ESR2、FASN、JUN、NOS2等。前列腺素G/H合成酶（PTGS）可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2（PGH2），在細胞保護中起著重要作用，在血小板中，參與著血栓烷A2（TXA2）的產(chǎn)生，能促進血小板活化和聚集，血管收縮和血管平滑肌細胞的增殖[27]。HSP90AA1是熱激蛋白HSP 90-alpha，能夠促進特定靶蛋白的合成，參與著細胞周期控制和信號傳導(dǎo)[28]。BAX是細胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白，能夠通過結(jié)合細胞凋亡抑制因子而加速程序性細胞死亡，且在炎癥中起著關(guān)鍵介質(zhì)的作用[29]。CASP3參與負責(zé)凋亡的胱天蛋白酶的激活級聯(lián)反應(yīng);ESR為雌激素受體，能夠參與真核基因表達的調(diào)節(jié)，影響靶組織中的細胞增殖和分化。脂肪酸合酶（FASN）催化乙酰輔酶A，丙二酰輔酶A和NADPH形成長鏈脂肪酸，且作為脂質(zhì)合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，由淋巴和炎癥組織中的巨噬細胞表達，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。JUN參與大腸癌細胞中USP28的激活的KRAS介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活;一氧化氮合酶2（NOS2）是一種在全身具有多種功能的信號分子，在巨噬細胞中介導(dǎo)著抗菌和抑制腫瘤的作用。

GO富集分析結(jié)果顯示，富集的生物過程主要包括紫外線應(yīng)答、氧氣水平應(yīng)答和細胞對非生物刺激的反應(yīng)等。KEGG富集分析所涉及的通路包括P53基因、小細胞肺癌、乙型肝炎、大腸癌等信號通路。P53基因是人體的抑癌基因，能夠促進血細胞凋亡，組織細胞周期，其誘導(dǎo)的磷酸酶對機體炎癥具有調(diào)節(jié)作用[30-31]。

綜上所述，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，探索了大黃牡丹湯治療UC的關(guān)鍵化學(xué)成分、作用靶點及信號通路，探討大黃牡丹湯治療UC多成分、多靶點、多通路的復(fù)雜作用機制，證明大黃牡丹湯可以通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能的途徑治療UC，為未來實驗及更廣泛的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)[32]。

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（2020-06-15收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

基金項目：第六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承人項目（國中醫(yī)藥人教發(fā)2017-29號）

作者簡介：朱茜（1990.04—），女，碩士，主治中醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)治療肛腸相關(guān)疾病，E-mail：zhuqianqian0101@yeah.net

通信作者：龍再菊（1975.05—），女，學(xué)士，主任醫(yī)師，研究方向：炎癥性腸病的診治，E-mail：491054619@qq.com