應(yīng)鵬云黃詩雨陳麗華肖發(fā)林呂志豪朱衛(wèi)豐管詠梅

（江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌330004）

皮膚疾病是病原體入侵人體后產(chǎn)生的不良反應(yīng)，其發(fā)病原因不僅取決于病原體的入侵，更取決于皮膚表面的微生態(tài)環(huán)境的平衡。皮膚表面的菌群量比例及皮膚炎癥等微環(huán)境的異常既是內(nèi)部病變在體表的反映，也是局部病變的誘因［1］。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，中藥揮發(fā)油具有祛寒溫里、解暑祛穢、驅(qū)風(fēng)除濕、活血化瘀、止咳平喘、發(fā)散解表、理氣止痛、清熱解毒等功效［2］；現(xiàn)代研究表明中藥揮發(fā)油具有抗菌［3］、抗炎［4］、抗腫瘤［5］、抗病毒［6］、藥物透皮吸收促透［7］等藥理作用，并可通過調(diào)節(jié)局部皮膚微生態(tài)環(huán)境使皮膚組織中的生物因子及生理結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而對皮膚組織產(chǎn)生影響，以達(dá)到相應(yīng)的治療效果?；谥兴帗]發(fā)油對皮膚微生態(tài)環(huán)境作用特點(diǎn)，分析探討中藥揮發(fā)油在皮膚微生態(tài)環(huán)境中的發(fā)展現(xiàn)狀并提出展望，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 皮膚微生態(tài)環(huán)境概述

皮膚微生態(tài)環(huán)境是指由皮膚表面各種微生物、組織細(xì)胞及其各種分泌物、外部環(huán)境等共同組成的生態(tài)系統(tǒng)［8］。在正常的外部環(huán)境下，皮膚定植在皮膚表面的微生物能與宿主細(xì)胞交流產(chǎn)生各類分泌物，形成穩(wěn)定的微生態(tài)環(huán)境，保護(hù)機(jī)體的健康。如表皮葡萄球菌能夠分泌抗菌肽，防止病原體入侵；某些細(xì)菌產(chǎn)生抑制炎癥的化學(xué)物質(zhì)，并有助于加強(qiáng)緊密的細(xì)胞接觸，使皮膚細(xì)胞排列緊密，提高對機(jī)體的保護(hù)能力；還有一些細(xì)菌與稱為樹突細(xì)胞的免疫細(xì)胞相互作用，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞，加速傷口愈合［9］。相對穩(wěn)定的皮膚微生態(tài)環(huán)境可以保護(hù)機(jī)體健康，形成一道生物屏障。如果皮膚微生態(tài)環(huán)境的平衡被打破，將使得皮膚生物屏障損傷，可引起表皮pH 升高，皮膚表面病原微生物定植、表皮細(xì)胞脫落異常、角質(zhì)層完整性的破壞等一系列現(xiàn)象［10］，對皮膚健康產(chǎn)生影響。目前在皮膚方面中藥揮發(fā)油已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)療、美容行業(yè)，研究中藥揮發(fā)油對皮膚微生態(tài)環(huán)境的作用機(jī)制及發(fā)展問題，對于開發(fā)護(hù)膚產(chǎn)品、治療皮膚疾病及藥物制劑方面都有著重要意義。

2 中藥揮發(fā)油對皮膚微生態(tài)環(huán)境作用特點(diǎn)分析

2.1 抗皮膚氧化 在機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)中，一系列的抗氧化物質(zhì)，統(tǒng)稱抗氧化劑或者抗氧化酶。機(jī)體內(nèi)小分子非酶抗氧劑與活性氧自由基的產(chǎn)生，在正常情況下是平衡的［11］。但當(dāng)體內(nèi)產(chǎn)生的自由基過量后，會將體內(nèi)的不飽和脂肪酸氧化成超氧化物，從而形成脂褐素，引起人體損傷，導(dǎo)致皮膚衰老［12］。中藥揮發(fā)油具較多數(shù)量的酚羥基，具有很強(qiáng)的還原性，對皮膚有良好的抗氧化作用，其機(jī)制為通過提高抗氧化酶清除體內(nèi)自由基的能力并且激活單酶，從而降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的含量阻斷自由基的反應(yīng)鏈，清除自由基，延緩皮膚衰老。再者與過渡金屬離子相互作用，抑制金屬離子催化氧化，終止高活性自由基和烷基的產(chǎn)生，阻止羥基自由基的生成而延緩皮膚的衰老［13］，如柑橘精油、玫瑰精油等通過直接清除活性氧自由基及提高抗氧化酶的活性產(chǎn)生抗氧化作用［14?15］。復(fù)方精油中，芳香類及以左旋芳樟醇為主要原料的復(fù)方精油在抗氧化與清除自由基方面效果同樣顯著［16］。

2.2 抗皮膚炎癥 皮膚炎癥反應(yīng)是當(dāng)皮膚組織細(xì)胞受到外界的刺激，角質(zhì)形成細(xì)胞就會產(chǎn)生免疫應(yīng)答，分泌炎癥、免疫因子，傳遞傳遞給朗格漢斯細(xì)胞，激活更高級的免疫細(xì)胞對致病菌進(jìn)行殺傷的過程，并且也可能進(jìn)一步釋放炎癥因子，引發(fā)更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)［17］。皮膚表面微生物的失衡則是導(dǎo)致皮膚炎癥的關(guān)鍵，如反復(fù)發(fā)作的特應(yīng)性皮炎與金黃色葡萄球菌的升高，以及鏈球菌屬、棒狀菌屬及丙酸菌屬等菌屬的降低緊密相關(guān)［18］，目前中藥揮發(fā)油作用于皮膚抗炎方面，主要通過調(diào)節(jié)皮膚炎癥因子、蛋白通路及抑菌來達(dá)到效果，如銀黃參揮發(fā)油可使皮膚組織中NO，NOS，TNF?α 水平顯著降低，顯著減輕局部組織形態(tài)病理變化［19］。荊芥揮發(fā)油以IL?6、TNF、IL?1β 等炎癥因子為炎癥靶點(diǎn)作用于NF?κB、IL?17 信號通路發(fā)揮抗炎作用［20］。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)中藥揮發(fā)油在抗皮膚炎癥方面多為芳香性中藥揮發(fā)油，其單組分具有很強(qiáng)的抑制，殺死細(xì)菌、真菌等微生物的特性，能夠減少不良微生物及分泌物等對皮膚組織細(xì)胞的刺激，調(diào)節(jié)皮膚細(xì)胞相關(guān)炎癥、免疫因子的生成及釋放，其芳香走竄的性質(zhì)，可快速發(fā)揮療效［21］，抗皮膚炎癥效果顯著。芳香中藥揮發(fā)油具有抗炎作用，見表1。

表1 其揮發(fā)油具有抗炎作用的芳香中藥

3 基于皮膚微生態(tài)環(huán)境中藥揮發(fā)油的應(yīng)用

3.1 治療皮膚病 皮膚微生態(tài)環(huán)境與皮膚健康有著密切的關(guān)系，一些常見的皮膚病，特異性皮炎［22］、痤瘡［23］、濕疹［24］等均與皮膚微生態(tài)環(huán)境失衡有密切聯(lián)系，一般來說皮膚炎癥可分為神經(jīng)性皮炎、過敏性皮炎、特異性皮炎等，大部分患者引發(fā)的皮炎癥狀都是屬于過敏性皮炎。目前，臨床治皮膚病主要以化學(xué)藥物為主，特別是針對于一些真菌感染類的皮膚病，雖有一定效果，但抗生素容易存在耐藥問題，也存在不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用存在較大的局限性。研究表明，中藥揮發(fā)油對于治療皮膚炎癥療效顯著，如對失禁性皮炎患者使用茶樹精油護(hù)理不僅可以減輕患者的痛苦，還可保障創(chuàng)面的清爽，促進(jìn)皮疹的消退和炎癥的吸收［25］；對二甲苯致小鼠耳腫脹，柑橘精油純化檸檬烯制劑其具有較好的皮膚抗炎效果，乳劑的效果明顯好于軟膏劑［26］。從皮膚抗癌癥方面來說，皮膚癌癥多為鱗狀細(xì)胞癌，發(fā)病率逐年上升，患者死亡率高，近年來研究發(fā)現(xiàn)姜黃揮發(fā)油能夠降低Notch1、Notch2 survivin、caspase?3 等蛋白的表達(dá)抑制皮膚鱗狀細(xì)胞癌A431 及SCL?1細(xì)胞增殖、遷移與侵襲能力［27?28］。

3.2 治療皮膚老化 人類皮膚衰老伴隨著皮膚微生物區(qū)系的改變，最新研究者利用16S 核糖體DNA 和內(nèi)部轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)核糖體DNA 測序，建立了皮膚固有衰老和光老化的與年齡相關(guān)的微生物區(qū)系圖譜，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、對紫外線的抵抗力以及年齡相關(guān)物質(zhì)的生物合成和代謝在皮膚衰老過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［29］。皮膚光老化最為常見，即長時(shí)間日光照射，在紫外線作用下導(dǎo)致的皮膚光老化和光損傷［30］。中藥花椒精油能夠抑制紫外線輻射引起的表皮增厚和炎癥細(xì)胞浸潤，抑制MMPs 表達(dá)，從而保護(hù)抗氧化酶活性防止皮膚光老化，并且其作用具有劑量依賴性［31］。外國學(xué)者研究薰衣草精油對皮膚紫外線吸收的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，將薰衣草精油涂抹于的皮膚之后，也能使皮膚對紫外線吸收的幅度顯著降低［32］。

3.3 治療皮膚創(chuàng)傷 皮膚創(chuàng)傷在日常及臨床中及其常見，如日常的擦傷、手術(shù)創(chuàng)傷等，不及時(shí)處理則會導(dǎo)致感染、潰爛、增生等皮膚問題［33］。研究者采用CCK?8 法檢測不同濃度德國洋甘菊精油對成纖維細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)德國洋甘菊精油可顯著促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷移，其促進(jìn)作用呈劑量依賴性，并且可顯著提高小鼠皮膚創(chuàng)傷愈合速度，增加創(chuàng)面皮膚真皮厚度和成纖維細(xì)胞數(shù)目［34］。

3.4 其他 中藥除口服給藥外，最常用的給藥途徑為經(jīng)皮給藥，常用于輔助中藥針灸、推拿等方面，具有給藥方便、血藥濃度平穩(wěn)、避免首過效應(yīng)和胃腸道不良反應(yīng)等諸多優(yōu)勢［35］。但由于皮膚角質(zhì)層的作用，阻礙藥物了經(jīng)皮滲透并降低了藥物的生物利用度，從而會導(dǎo)致療效的下降［36］。應(yīng)用透皮吸收促進(jìn)劑是目前最為常用的解決這一問題的藥劑學(xué)手段，其中促透劑的皮膚毒性是決定其應(yīng)用前景的主要因素，由于中藥揮發(fā)油在藥物透皮吸收促進(jìn)方面具有促滲作用好、毒性低、藥效協(xié)同的特點(diǎn)［37］而廣泛應(yīng)用于藥物透皮吸收方面，其中主要的單萜、倍半萜類化合物能夠與皮膚角質(zhì)層中的神經(jīng)酰胺等脂質(zhì)結(jié)合，改變皮膚角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺含量比例使皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，進(jìn)而改變皮膚通透性，且具有較高的安全性［38?39］。芳香中藥中揮發(fā)油具有皮膚促透作用，見表2。

表2 其揮發(fā)油具有皮膚促透作用的芳香中藥

4 基于皮膚微生態(tài)環(huán)境中藥揮發(fā)油的應(yīng)用問題與思考

中藥揮發(fā)油的廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥美容等行業(yè)，但目前對于基于皮膚微生態(tài)環(huán)境中藥揮發(fā)油的研究多為藥理作用、作用機(jī)制等方面的研究，其安全性方面評價(jià)并不完善，有待于進(jìn)一步提高。在促透機(jī)制研究方面，雖然關(guān)于中藥揮發(fā)油促透機(jī)制的研究較多，但仍有一部分中藥揮發(fā)油，例如蒼術(shù)、砂仁、香附等促透機(jī)制尚不明確，對于揮發(fā)油促透效果的評價(jià)也缺乏規(guī)范系統(tǒng)的研究，完善中藥揮發(fā)油改變皮膚通透性的機(jī)制，也能夠更好的指導(dǎo)中藥揮發(fā)油的臨床應(yīng)用。而在安全性評價(jià)研究方面，由于中藥揮發(fā)油存在皮膚細(xì)胞毒性，所以完善中藥揮發(fā)油的皮膚細(xì)胞毒性評價(jià)對于預(yù)測促透劑的安全性有著重要的意義。再者對于臨床治療方面的特殊人群，如老年人、嬰幼兒、經(jīng)孕期婦女等人群，特別是皮膚過敏者的用藥劑量還沒有明確，對于此類特殊群體應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制精油的劑量水平，多種中藥揮發(fā)油配伍治療時(shí)，配伍中藥揮發(fā)油種類的篩選，使其高效的發(fā)揮協(xié)同作用，也同樣是一個(gè)需要解決的問題。

5 結(jié)語

綜上所述，皮膚為抵御外界環(huán)境提供了一個(gè)選擇性的物理屏障，保護(hù)生物體免受病原體、毒素和干燥等環(huán)境危害［62］，其微生態(tài)環(huán)境的正常與否決定了皮膚正常的生理功能的發(fā)揮，并且其微生態(tài)環(huán)境的改變也會導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)、功能的改變，研究其微生態(tài)環(huán)境的變化和作用機(jī)制可為改變皮膚的各項(xiàng)生理指標(biāo)提供理論研究基礎(chǔ)，對于皮膚衰老的保養(yǎng)、制造化妝品、藥物透皮吸收、治療復(fù)雜的皮膚病等方面均有巨大的幫助與市場前景。中藥揮發(fā)油對于皮膚的毒性較?。?］，來源較為廣泛，由于其種類較多并且成分差異較大，其對皮膚微生態(tài)影響機(jī)制遠(yuǎn)不止上述，更多作用機(jī)制還有待研究。并且隨著藥理學(xué)研究的進(jìn)展，中藥揮發(fā)油對皮膚護(hù)理美容和藥物促透治療也將是研究熱點(diǎn)。