陳學(xué)武 姜靖雯* 張永杰 王海茹

（1.海南省中醫(yī)院腫瘤科，海南 ?？?70203； 2.?？谑腥嗣襻t(yī)院耳鼻喉科，海南 ?？?70208）

鼻咽癌是常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤，以鼻塞、頭痛為主要表現(xiàn)，易與鼻竇炎等疾病相混淆，導(dǎo)致不少患者就診時(shí)已發(fā)展為晚期，我國(guó)是高發(fā)地區(qū)，發(fā)病人數(shù)約占全球總數(shù)的80%，其中50% 就診時(shí)已為中晚期［1］。低分化鱗癌是鼻咽癌最常見(jiàn)類型，對(duì)放療敏感性高，晚期患者已失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，臨床常采用放化療聯(lián)合應(yīng)用以提高療效［2］。研究表明，鼻咽癌組織新生血管活躍，肺癌細(xì)胞增殖有賴于血管供血，表現(xiàn)為VEGF 水平升高，故通過(guò)抑制新生血管生成已成為重要治療思路［3］，并且VEGF 可結(jié)合VEGFR?2 以血管新生，而TSP?1 則具有抑制血管新生作用。

中醫(yī)認(rèn)為，正虛是癌癥發(fā)生的基礎(chǔ)，氣虛日久影響血液生成，形成氣血兩虛證［4］。八珍湯由八珍湯加減而來(lái)，是氣血雙補(bǔ)名方，具有健脾扶正、益氣養(yǎng)血功效，本研究對(duì)該方進(jìn)行調(diào)整后組成加味八珍湯，并將其聯(lián)合放化療來(lái)治療氣血虧虛型鼻咽癌晚期患者，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5 月至2020年2 月就診于海南省中醫(yī)院腫瘤科的98例氣血虧虛型鼻咽癌晚期患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組49例。其中，對(duì)照組男性29例，女性20例；年齡39～72歲，平均年齡（57.61±4.61）歲；體質(zhì)量53～87 kg，平均體質(zhì)量（69.42±5.07）kg；病程2～9個(gè)月，平均病程（4.93±0.54）個(gè)月；病理分期Ⅳ期18例，Ⅲ期31例，而觀察組男性27例，女性22例；年齡37～74歲，平均年齡（58.37±4.37）歲；體質(zhì)量54～89 kg，平均體質(zhì)量（70.60±5.28）kg；病程2～8個(gè)月，平均病程（4.82±0.61）個(gè)月；病理分期Ⅳ期20例，Ⅲ期29例，2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（編號(hào)20180306）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（鼻咽癌）參考文獻(xiàn)［5］報(bào)道。（1）患者鼻塞，耳內(nèi)脹悶感，聽(tīng)力降低，上述癥狀進(jìn)行性加重；（2）CT 檢查提示占位；（3）均經(jīng)病理檢查。

1.2.2 中醫(yī)（氣血虧虛型）參考文獻(xiàn)［6］報(bào)道?；颊叻αΓ嫔S或蒼白，胃納降低，氣短，自汗出，大便溏，舌淡白，脈細(xì)沉。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合鼻咽癌（非角化性癌）診斷標(biāo)準(zhǔn)，已住院行放化療；（2）年齡18～75歲，初次確診；（3）中醫(yī)辨證符合氣血虧虛型；（4）腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期；（5）1個(gè)月內(nèi)未接受其他臨床研究；（6）KPS 評(píng)分≥60分；（7）患者了解本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）對(duì)受試藥物過(guò)敏；（2）出現(xiàn)多臟器功能衰竭，預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足4 周；（3）妊娠期婦女；（4）昏迷不便進(jìn)食；（5）精神障礙不能溝通。

1.5 治療手段

1.5.1 對(duì)照組 給予放化療，其中放療采用CT模擬機(jī)定位，矚患者仰臥，定位完畢后采用直線加速器6MV?X 線照射鼻咽癌原發(fā)病灶及其附近的陽(yáng)性淋巴結(jié)，2 Gy／次，周一至周五治療，每天1 次，共7 周；化療采用順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，批號(hào)20180304、20190902、20200401）80 mg／m2＋5%葡萄糖溶液250 mL（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020636，批號(hào)20181209、20190406、20200304）靜脈滴注，于第1、22、43 天進(jìn)行，每天1 次，化療前監(jiān)測(cè)心電圖、血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)以保證患者基礎(chǔ)代謝，并給予水化、護(hù)胃、護(hù)肝治療，嘔吐者及時(shí)給予昂丹司瓊止吐。連續(xù)冶療7 周。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服加味八珍湯，組方藥材黃芪30 g、炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、炒白芍20 g、熟地黃15 g、黨參10 g、川芎10 g、丹參10 g、生牡蠣15 g、蛇舌草30 g、山慈菇30 g、炙甘草3 g，大便溏薄加茯苓15 g，乏力明顯者改黨參為人參10 g，食欲降低者加砂仁6 g，由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供并代煎，取汁300 mL，每天1 劑，上、下午分別口服150 mL。連續(xù)治療7 周。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) （1）血清IL?6、NLR 水平，前者采用ELISA 法測(cè)定，相關(guān)試劑盒由上海研卉生物公司提供，后者采用BC5000型血常規(guī)分析儀測(cè)定；（2）血清TSP?1、VEGFR?2、VEGF 水平，采用ELISA 法測(cè)定，3 500 r／min 離心15 min，相關(guān)試劑盒由上海邦奕生物科技有限公司提供，批號(hào)分別為20180403、20180309、20 180305；（3）血清CD8＋、CD4＋水平及CD4＋／CD8＋，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定；（4）KPS 評(píng)分［5］、總癥狀評(píng)分［6］，前者包括依賴級(jí)（＜50分）、半依賴級(jí)（≥50分但＜80分）、非依賴級(jí)（≥80分），后者包括胃納降低（輕度，進(jìn)食量較平時(shí)減少＜1／3；中度，減少＜2／3但≥1／3；重度，減少≥2／3）、乏力（輕度，乏力發(fā)生，休息后緩解：中度，乏力反復(fù)，休息后不緩解，但可正常生活；重度，乏力持續(xù)存在，嚴(yán)重影響正常生活）、氣短（輕度，偶有發(fā)作；中度，反復(fù)發(fā)作，但可正常生活；重度，氣短持續(xù)，嚴(yán)重影響正常生活）、大便溏（輕度，便溏偶有發(fā)作，1周發(fā)生次數(shù)不足3 d；中度，便溏反復(fù)發(fā)作，1 周發(fā)生次數(shù)大于5 d；重度，便溏持續(xù)存在），根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，次要癥狀分別用1、2、3分表示，主要癥狀分別用2、4、6分表示；（5）不良反應(yīng)，包括周圍神經(jīng)損傷、急性口腔黏膜反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，計(jì)算其發(fā)生率。

1.7 臨床療效 （1）完全緩解［6］，治療后腫瘤病灶消失；（2）部分緩解，治療后腫瘤體積（最大垂直直徑及直徑乘積）減少≥50%；（3）穩(wěn)定，治療后腫瘤體積減少＜50%；（4）進(jìn)展，治療后腫瘤體積未減少，甚至增大或有新發(fā)病灶?？傆行剩剑郏ㄍ耆徑饫龜?shù)＋部分緩解例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 22.0 軟件進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)（雙側(cè)檢驗(yàn)）。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VEGF、TSP?1、VEGFR?2 水平 治療后，2組VEGF、VEGFR?2 水平降低（P＜0.05），TSP?1水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組VEGF、TSP?1、VEGFR?2 水平比較（， n＝49）Tab.1 Comparison of VEGF， TSP?1 and VEGFR?2 levels between the two groups（， n＝49）

表1 2組VEGF、TSP?1、VEGFR?2 水平比較（， n＝49）Tab.1 Comparison of VEGF， TSP?1 and VEGFR?2 levels between the two groups（， n＝49）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.2 免疫功能指標(biāo) 治療后，2組CD4＋水平及CD4＋／CD8＋升高（P＜0.05），CD8＋水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組免疫功能指標(biāo)比較（， n＝49）Tab.2 Comparison of immune function indices between the two groups（， n＝49）

表2 2組免疫功能指標(biāo)比較（， n＝49）Tab.2 Comparison of immune function indices between the two groups（， n＝49）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 IL?6、NLR 水平 治療后，2組IL?6、NLR水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組IL?6、NLR 水平比較（， n＝49）Tab.3 Comparison of IL?6 and NLR levels between the two groups（， n＝49）

表3 2組IL?6、NLR 水平比較（， n＝49）Tab.3 Comparison of IL?6 and NLR levels between the two groups（， n＝49）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.4 總癥狀評(píng)分、KPS 評(píng)分 治療后，2組總癥狀評(píng)分降低（P＜0.05），KPS 評(píng)分升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2組總癥狀評(píng)分、KPS 評(píng)分比較（， n＝49）Tab.4 Comparison of total symptom scores and KPS scores between the two groups（， n＝49）

表4 2組總癥狀評(píng)分、KPS 評(píng)分比較（， n＝49）Tab.4 Comparison of total symptom scores and KPS scores between the two groups（， n＝49）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.5 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 2組臨床療效比較［例（%）， n＝49］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）， n＝49］

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 2組不良反應(yīng)均以周圍神經(jīng)損傷、急性口腔黏膜反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)為主，觀察組發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）， n＝49］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）， n＝49］

3 討論

鼻咽癌有惡性程度高、轉(zhuǎn)移性強(qiáng)、侵襲性的特點(diǎn)，其病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為遺傳、環(huán)境、飲食、EB 病毒感染等因素相關(guān)。如今，放化療聯(lián)合是鼻咽癌晚期常用治療手段［7?8］。

NLR 升高，提示T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)能力降低，可引起鼻咽癌及腫瘤轉(zhuǎn)移、惡化［9?10］；IL?6 是臨床經(jīng)典的促炎癥細(xì)胞因子，可介導(dǎo)炎癥免疫應(yīng)答，在腫瘤、感染性疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［11］，鼻咽癌患者血液中其水平明顯提高，這與疾病分期進(jìn)展呈正相關(guān)［12］，對(duì)于惡性腫瘤患者而言它可增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞的干性特征，通過(guò)其受體誘導(dǎo)分泌上皮間質(zhì)化及基質(zhì)金屬蛋白，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［13］，IL?6 還可作用于初始CD4＋細(xì)胞，引起免疫損傷，促進(jìn)促血管因子合成［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清IL?6、NLR 低于對(duì)照組。

免疫逃逸是鼻咽癌發(fā)病的重要因素，免疫力降低時(shí)更易發(fā)生［15］。受到腫瘤負(fù)荷影響，鼻咽癌患者免疫功能及CD4＋T、CD4＋／CD8＋降低，其數(shù)值與腫瘤大小、分期均呈顯著負(fù)相關(guān)［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清CD4＋、CD4＋／CD8＋高于對(duì)照組。

新生血管為癌細(xì)胞增殖提供營(yíng)養(yǎng)，是影響惡性腫瘤預(yù)后的重要因素，VEGF 是在鼻咽癌患者體內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài)的糖蛋白二聚體，可分泌促腫瘤生長(zhǎng)因子，促進(jìn)惡性腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)，并且其數(shù)值升幅與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［17］，還可干擾樹(shù)突細(xì)胞成熟，影響免疫功能；VEGFR?2 與新生血管生成相關(guān)，可與VEGF 相結(jié)合，促使血管內(nèi)皮基質(zhì)降解，使新生血管基膜缺損，進(jìn)而為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供基礎(chǔ)［18］；TSP?1 可抑制血管新生，結(jié)合細(xì)胞表面受體，對(duì)患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移內(nèi)皮細(xì)胞、增殖造成影響［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清TSP?1 高于對(duì)照組，VEGFR?2、VEGF 更低。

中醫(yī)認(rèn)為，鼻咽癌屬于“失榮”“徵積”等疾病范疇，正氣虧虛是發(fā)病根本原因，外感濕熱邪氣積聚鼻咽部，日久不去癌毒積聚，故而發(fā)病，腫瘤早期正氣尚足，病邪為次要矛盾，癌毒可耗傷正氣，隨著病情發(fā)展正氣日漸虧虛，氣虛日久則血液化生不足，因此鼻咽癌晚期患者常表現(xiàn)為氣血兩虛證，治療當(dāng)以益氣養(yǎng)血為主，化瘀抗癌為輔。加味八珍湯中熟地黃滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)陰填精，黨參益氣健脾，合為君藥；炒白術(shù)燥濕健脾，茯苓健脾滲濕，兩者合用則健脾之力增，共奏化濕功效，白芍養(yǎng)血補(bǔ)血，柔肝止痛，合為臣藥；氣虛則血行不暢，故瘀血內(nèi)生，瘀血可郁久化熱，丹參具有活血化瘀功效，性偏寒，避免邪熱入里，川芎行氣化瘀、與丹參合用氣血同調(diào)，蛇舌草清熱解毒，生牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)，山慈菇消腫抗癌，合為佐藥；炙甘草調(diào)和藥性，益氣健脾，為使藥。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組中醫(yī)總癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，KPS 評(píng)分、總有效率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，推測(cè)其機(jī)制主要包括［20］（1）改善炎癥反應(yīng)，抑制IL?6 水平，預(yù)防病變進(jìn)一步發(fā)展；（2）提高免疫力，預(yù)防新生血管形成，減緩腫瘤轉(zhuǎn)移。鑒于此，加味八珍湯聯(lián)合放化療對(duì)氣血虧虛型鼻咽癌晚期患者有重要意義，可為臨床相關(guān)治療提供新措施。