羅婧舒，楊 偉，梁海孝，劉少林，孫文剛

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南昆明 650000）

2017年，十九大提出“實施健康中國戰(zhàn)略”這一重要戰(zhàn)略，同年國家發(fā)改委發(fā)布《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》（下稱規(guī)劃）指出，生物產(chǎn)業(yè)是21世紀(jì)創(chuàng)新最為活躍、影響最為深遠(yuǎn)的新興產(chǎn)業(yè)，是我國戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的主攻方向，對于我國搶占新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)革命制高點，加快壯大新產(chǎn)業(yè)、發(fā)展新經(jīng)濟、培育新動能，建設(shè)“健康中國”具有重要意義。進一步提出了推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級，加快制藥裝備的升級換代，提升裝備的自動化、數(shù)字化和智能化水平，切實提升包材和輔料的品質(zhì)，加強產(chǎn)業(yè)綜合配套能力。2020—2021年全球疫情防控形勢嚴(yán)峻，科研攻關(guān)及疫苗生產(chǎn)也成為疫情防控之中的當(dāng)務(wù)之急、重中之重，國家對制藥行業(yè)也更加關(guān)注。同時，隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（GMP）的實施與人們對風(fēng)險的重視，軋蓋機作為粉針劑藥品（特別是凍干粉針）最后密封工序的設(shè)備正朝著更高速的方向發(fā)展。近幾年來隨著我國生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展和市場需求的增加，全自動高速制藥設(shè)備正在被我國制藥企業(yè)大量引進，其中包括國產(chǎn)設(shè)備及進口設(shè)備，在提高產(chǎn)能的同時也增加了新的風(fēng)險。其中軋蓋過程中廢品的產(chǎn)生不僅造成了經(jīng)濟的損失更有可能威脅著產(chǎn)品的質(zhì)量安全，廢品的產(chǎn)生可能來自生產(chǎn)過程中的諸多因素，甚至于其他的生產(chǎn)環(huán)節(jié)當(dāng)中。因此，對造成軋蓋廢品的因素和有效解決此類問題的措施進行探討非常重要?，F(xiàn)結(jié)合生產(chǎn)實踐中存在的問題及經(jīng)驗總結(jié)，并在查閱相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上對影響西林瓶分裝聯(lián)動線生產(chǎn)中軋蓋產(chǎn)品合格率的原因及解決措施進行分析。

1 相關(guān)概念

1.1 軋蓋機

是指粉針生產(chǎn)線中的專用設(shè)備，可對各種規(guī)格西林瓶瓶口加鋁蓋或鋁塑蓋，鎖緊封口，達到密封的作用，從而保證藥品不受污染。軋蓋機一般主要包括進瓶裝置、鋁蓋裝置、軋蓋主機及出瓶裝置四個組成部分。西林瓶分裝聯(lián)動線主要由洗、烘、灌、加塞、軋蓋等幾個工位組成，軋蓋機為西林瓶分裝聯(lián)動線的軋蓋工位的主機，也是西林瓶分裝聯(lián)動線的末位機器。

1.2 軋蓋

指對從上游機器（分裝機）已壓塞的西林瓶加上鋁塑蓋，并軋緊鋁塑蓋邊口，到達密封效果。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌制劑中指出軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。

1.3 軋蓋工序人員

經(jīng)培訓(xùn)合格且根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行軋蓋操作的工序員，要求操作人員標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化操作，確保生產(chǎn)制品質(zhì)量。

1.4 軋蓋產(chǎn)品合格率=合格品數(shù)/進瓶總數(shù)×100%

1.4.1 合格品數(shù)

軋蓋機已軋蓋完畢并通過計數(shù)探頭計數(shù)輸送出軋蓋工序的西林瓶數(shù)量。

1.4.2 進瓶總數(shù)

由灌裝機壓塞后進入軋蓋機的西林瓶數(shù)，由進瓶計數(shù)探頭記錄進瓶總數(shù)量。

2 影響因素及分析

本文應(yīng)用因果圖來分析造成軋蓋廢棄產(chǎn)生的諸多原因，并通過對這些原因提出對策，以期在西林瓶分裝聯(lián)動線的生產(chǎn)過程中提高軋蓋產(chǎn)品合格率，同時減少影響軋蓋產(chǎn)品質(zhì)量的因素，最終實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的有效控制。因果圖，就是一種用于分析質(zhì)量特性（結(jié)果）與可能影響質(zhì)量特性的因素（原因）的一種工具，通過研究現(xiàn)狀、分析原因、尋找措施來促進問題的解決。通過因果圖來分析影響軋蓋產(chǎn)品合格率的原因，如圖1 所示，從人員、設(shè)備、物料、工藝、環(huán)境五個方面進行原因分析。

圖1 影響軋蓋產(chǎn)品合格率的原因分析圖

3 提高軋蓋合格率的對策

3.1 人員方面

3.1.1 加強人員培訓(xùn)

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)著力構(gòu)建并完善生產(chǎn)和質(zhì)量管理系統(tǒng)，讓質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期，每年開展質(zhì)量風(fēng)險管理評估，范圍覆蓋包括廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、產(chǎn)品發(fā)運與召回等，在質(zhì)量管理各項活動中融入風(fēng)險管理理念。應(yīng)建立生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險管理體系并加強過程分析，建立完善的培訓(xùn)制度，訂立相關(guān)的培訓(xùn)文件及記錄，配備設(shè)施完善的培訓(xùn)教室，指定專人作為培訓(xùn)管理員，并加強生產(chǎn)與質(zhì)量管理人員的質(zhì)量風(fēng)險意識。加強生產(chǎn)操作人員的相關(guān)培訓(xùn)，包括操作培訓(xùn)、文件培訓(xùn)、安全生產(chǎn)等方面，提高生產(chǎn)技術(shù)，避免生產(chǎn)工藝操作的隨意性。另一方面，改變單一的培訓(xùn)方式和提高培訓(xùn)的合格標(biāo)準(zhǔn)也是值得重視的對策。企業(yè)可以采用視頻教學(xué)、現(xiàn)場教學(xué)、網(wǎng)絡(luò)教學(xué)、口頭培訓(xùn)、小組討論等多種方式結(jié)合的方法來進行培訓(xùn)，采用因地制宜、因人施教的方法選擇不同的培訓(xùn)方式，并設(shè)立不同的考核方式來進行培訓(xùn)結(jié)果的考核，避免因生產(chǎn)任務(wù)重等原因造成的形式化培訓(xùn)，最終難以達到培訓(xùn)合格的效果。另外，定期對相關(guān)崗位人員到廠房進行實地操作考核也是十分必要的，考核者能在實地考核過程中發(fā)現(xiàn)被考核者存在的問題并給出合理的改正意見，同時現(xiàn)場實地操作考核有助于操作人員建立嚴(yán)格的無菌和安全生產(chǎn)意識。

3.1.2 加強操作監(jiān)管

藥品生產(chǎn)企業(yè)可設(shè)立專門的質(zhì)量監(jiān)督部門，并可指定專人（如質(zhì)量監(jiān)督員）負(fù)責(zé)日常企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量監(jiān)督工作并制定相關(guān)文件，相關(guān)科室也可細(xì)化設(shè)置質(zhì)量監(jiān)督崗位，按月度或季度進行監(jiān)督情況報告，并上報年度監(jiān)督情況總報告。質(zhì)量監(jiān)督部門應(yīng)定期或不定期到生產(chǎn)現(xiàn)場對操作人員進行巡視，及時發(fā)現(xiàn)并糾正操作人員不符合操作規(guī)范的行為。

3.1.3 注重生產(chǎn)過程中的教學(xué)

加強人員培訓(xùn)有利于提高操作人員的操作能力及加強質(zhì)量風(fēng)險意識，但目前國內(nèi)的廠家由于生產(chǎn)任務(wù)巨大，大多難以將培訓(xùn)踏實落實到位，最終起不到良好的培訓(xùn)效果。因此，可以從生產(chǎn)中著手，例如采用以老員工帶教新員工的方式等，在生產(chǎn)一線或生產(chǎn)過程中進行教學(xué)。

①能夠提高老員工的工作熱情及以身作則的態(tài)度；②也能夠讓新員工快速適應(yīng)工作環(huán)境及操作設(shè)備，在生產(chǎn)事件的處理及設(shè)備調(diào)試等諸多方面都能快速提高新員工的能力。

3.1.4 設(shè)定獎懲機制

長期單一的工作內(nèi)容容易使操作人員感到倦怠，從而導(dǎo)致人員工作不細(xì)致、操作不到位等問題，增大廢品產(chǎn)生的可能性。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)定明確的獎懲機制，來有效激發(fā)員工的工作積極性，端正其工作態(tài)度。

3.2 設(shè)備方面

3.2.1 定期進行設(shè)備維護

安排專人定期對設(shè)備進行維護保養(yǎng)，檢查設(shè)備運行情況，并進行書面化管理便于以后能夠有效查詢設(shè)備的情況。在定期的維護保養(yǎng)過程中，應(yīng)及時更換損壞或老化的器具，對易損部件在維修保養(yǎng)過程中要加強重視，若發(fā)現(xiàn)有磨損情況應(yīng)及時更換。

軋蓋機進瓶計數(shù)探頭、剔廢計數(shù)探頭及出瓶計數(shù)探頭等儀器需要定期校準(zhǔn)，以到達精確計數(shù)的目的，避免因計數(shù)偏差影響軋蓋產(chǎn)品合格率。

3.2.2 設(shè)備清潔

制定相關(guān)操作規(guī)程，在每批生產(chǎn)結(jié)束后都應(yīng)該按要求打掃設(shè)備衛(wèi)生，清除設(shè)備上的碎瓶、掉落的膠塞等，以防設(shè)備運行過程中導(dǎo)致摩擦模具或炸瓶等情況。清潔設(shè)備過程中如果發(fā)現(xiàn)模具磨損或變形，應(yīng)該及時通知相關(guān)人員進行維護。

3.2.3 設(shè)備使用

設(shè)備調(diào)試階段操作人員應(yīng)該選用合適的頻率以降低振蕩鍋的卡蓋發(fā)生率，對軋蓋機網(wǎng)帶速度及整機速度等均應(yīng)進行調(diào)試，以到達匹配的效果，避免倒瓶及由于速度不匹配而導(dǎo)致的模具錯位等問題。人員在使用設(shè)備時應(yīng)制定對應(yīng)的使用權(quán)限及級別，并制定相關(guān)文件明確對應(yīng)使用權(quán)限及內(nèi)容，操作人員應(yīng)按照相關(guān)要求在規(guī)定級別范圍內(nèi)進行使用，對于已經(jīng)設(shè)定的運行參數(shù)不能越級更改。

3.3 物料方面

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照GMP的要求，建立健全生產(chǎn)用物料準(zhǔn)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以達到有關(guān)物料崗位工作人員對物料準(zhǔn)備及清洗等操作的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化要求，確保生產(chǎn)制品質(zhì)量。

3.3.1 物料領(lǐng)取

在物料的領(lǐng)取過程中，遵循先進先出的原則，對于保質(zhì)期靠前的物料應(yīng)該先行使用，操作人員應(yīng)該嚴(yán)格按照相關(guān)操作規(guī)程，避免領(lǐng)料過程中導(dǎo)致的密封袋破裂及鋁蓋變形等問題。拆包過程中，應(yīng)該注意檢查是否有破損等情況，以便及時處理。

3.3.2 物料傳遞

物料傳遞過程中，操作人員應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)操作規(guī)程要求，進行物料傳遞并做好消毒滅菌。物料取用時，應(yīng)進行檢查后再使用，檢查內(nèi)容包括物料包裝是否破損、物料是否擠壓變形等，在運輸物料過程中應(yīng)輕拿輕放，不要疊放以防堆疊引起變形。

3.4 工藝方面

3.4.1 制定及完善工藝規(guī)程

對軋蓋生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)制定操作規(guī)程，將人員操作、物料轉(zhuǎn)運、設(shè)備驗證等各項環(huán)節(jié)細(xì)化于操作規(guī)程當(dāng)中，將操作內(nèi)容具體體現(xiàn)于操作記錄當(dāng)中，做到有據(jù)可查。隨著生產(chǎn)的繼續(xù)，在發(fā)生偏差后，應(yīng)當(dāng)及時對對應(yīng)的操作規(guī)程和記錄進行升級修改，并及時進行人員培訓(xùn)，以適應(yīng)之后的生產(chǎn)。

3.4.2 數(shù)據(jù)分級管理

對各類設(shè)備應(yīng)設(shè)置權(quán)限管理，確保設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)正確有效。[6]數(shù)據(jù)操作分級管理一般將操作者分為一級操作員、二級操作員、三級操作員。例如，分別為生產(chǎn)操作員進行日常生產(chǎn)中的設(shè)備操作，更高一級操作員具有更改參數(shù)的權(quán)限，設(shè)備維護員進行日常設(shè)備調(diào)試及維修。

3.5 環(huán)境方面

根據(jù)GMP的要求，根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行[4]。

3.5.1 生產(chǎn)操作前檢查

生產(chǎn)操作前進行檢查，確保廠房內(nèi)無上批生產(chǎn)遺留物、設(shè)備真空及負(fù)壓在使用范圍內(nèi)、物料及滅菌器具均在有效期內(nèi)，并完善相應(yīng)記錄及做好狀態(tài)標(biāo)識。高效過濾器在初阻力值與警戒值之間，層流風(fēng)速在0.36~0.54m/s，廠房溫濕度在18~25℃、45%~65%。

3.5.2 生產(chǎn)操作中檢查

生產(chǎn)過程中，按照GMP要求進行潔凈區(qū)微生物動態(tài)監(jiān)測。操作人員應(yīng)及時并按照操作規(guī)程處理軋蓋機出現(xiàn)的報警情況，持續(xù)監(jiān)測層流風(fēng)速、房間壓差及溫濕度在要求范圍內(nèi)，若出現(xiàn)偏差及時上報領(lǐng)導(dǎo)及質(zhì)量管理部門，并填寫偏差報告。

3.5.3 生產(chǎn)后清場工作

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定A/B級區(qū)設(shè)施及設(shè)備清潔消毒標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，指明清場步驟、清潔和消毒順序等具體操作程序，以規(guī)范崗位工作人員的操作過程，保證廠房設(shè)施設(shè)備的清潔消毒到位。

4 結(jié)束語

使用因果圖分析了影響軋蓋產(chǎn)品合格率的諸多原因，可以將這些原因總結(jié)為人、機、料、法、環(huán)、測幾個方面共同作用的結(jié)果，并且根據(jù)這些方面的因素結(jié)合實際生產(chǎn)經(jīng)驗提出了對應(yīng)措施。在生物制藥行業(yè)快速發(fā)展的當(dāng)下，提高軋蓋產(chǎn)品合格率在軋蓋生產(chǎn)中有重要意義，不僅能提高產(chǎn)量，還能夠減少對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，因此深入探討該問題并加強對該問題的研究勢在必行。