楊睿雅，梁 毅

（中國藥科大學(xué) 國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 211198）

1 概述

在原料藥的生產(chǎn)過程中，GMP的要求隨著工藝的進行，從原料藥生產(chǎn)的早期步驟到最后的步驟、精制和包裝，愈發(fā)嚴格[1]。對于化學(xué)合成的原料藥，國際上一般把起始物料首次進入反應(yīng)過程的時刻作為實施GMP的起點[2]，隨后的步驟包括中間體的生產(chǎn)、分離和純化、物理過程和包裝，GMP的要求不斷增加。根據(jù)ICH Q7的定義，中間體是原料藥（Active pharmaceutical ingredients，API）生產(chǎn)階段中獲得的產(chǎn)品，在成為API前，需經(jīng)進一步的分子改變或純化。在實踐中，醫(yī)藥中間體根據(jù)對最終原料藥質(zhì)量的影響程度，可分為非GMP中間體和GMP中間體。ICH Q7中提及的“中間體”是指企業(yè)確定的原料藥生產(chǎn)開始以后所生產(chǎn)的中間體，即GMP中間體。GMP中間體應(yīng)在GMP條件下生產(chǎn)，當(dāng)中間體和原料藥由不同的企業(yè)進行生產(chǎn)時，應(yīng)由原料藥企業(yè)對GMP中間體生產(chǎn)企業(yè)進行質(zhì)量審計，以確保最終原料藥的質(zhì)量。

GMP中間體需在GMP的條件下生產(chǎn)。GMP實施的四個要素包括硬件、軟件、人員和工作現(xiàn)場。硬件設(shè)施是藥品生產(chǎn)的基本條件，用于藥品生產(chǎn)的廠房設(shè)施能否被合理設(shè)計，與藥品質(zhì)量息息相關(guān)。硬件設(shè)施的“質(zhì)量”應(yīng)通過確認與驗證活動進行控制。我國2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱《規(guī)范》，下同）第一百三十九條規(guī)定，“企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認”。“確認”是指“證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動”。在實施過程中，驗證V-模型中的用戶需求說明（User Requirement Specification，URS）是驗證生命周期的起點。2010版《規(guī)范》附錄11“確認與驗證”要求企業(yè)“對新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備按照預(yù)定用途和本規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)要求制定用戶需求”。制定URS的目的是達到符合GMP規(guī)范、安全及環(huán)保等要求，符合國際通用標(biāo)準及國家相關(guān)標(biāo)準要求，符合生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品要求等。

GMP中間體的質(zhì)量關(guān)系到最終API的質(zhì)量。GMP中間體通常在一般生產(chǎn)區(qū)即非潔凈廠房內(nèi)進行生產(chǎn)，鑒于中間體生產(chǎn)工藝復(fù)雜、易燃易爆、有毒有害等的特點[3]，對中間體生產(chǎn)廠房設(shè)計的探討大多關(guān)注于EHS方面，但GMP要求同樣重要。本文基于GMP中間體生產(chǎn)的特殊性，對GMP中間體生產(chǎn)廠房URS的編寫進行探討，以指導(dǎo)GMP中間體生產(chǎn)企業(yè)開展工作，保障最終原料藥的質(zhì)量。

2 廠房驗證URS編寫框架

廠房驗證的URS是從用戶角度對廠房所提出的要求或期望。廠房驗證URS的編寫需結(jié)合GMP要求、EHS要求、項目功能定位、工藝、產(chǎn)能等因素綜合考慮，要點如下：①項目背景（項目的功能定位、設(shè)計依據(jù)標(biāo)準等）；②產(chǎn)品和工藝要求；③廠址選擇；④總平面布置；⑤車間布置（包括各工序潔凈等級；火災(zāi)危險性類別；耐火等級；生產(chǎn)、輔助生產(chǎn)、生活和行政部分布局；工藝設(shè)備的平、立面布置；人流物流規(guī)劃等）；⑥管道布置；⑦建筑結(jié)構(gòu)；⑧室內(nèi)裝修；⑨電氣設(shè)計；⑩給水排水；11暖通系統(tǒng)；12氣動工程；13消防；14倉儲區(qū)設(shè)計；15質(zhì)控區(qū)設(shè)計；16輔助區(qū)設(shè)計；17系統(tǒng)施工要求；18系統(tǒng)驗證要求；19文件要求。

下文針對GMP中間體生產(chǎn)的特點，對廠址選擇要求、廠區(qū)總體布局要求、車間布置要求進行討論。

3 GMP中間體生產(chǎn)廠房URS編寫要點

3.1 廠址選擇要求

廠區(qū)位置的選擇是企業(yè)實施GMP的基礎(chǔ)，它是一項較為復(fù)雜的、需要考慮多種因素的工作，需對技術(shù)經(jīng)濟方案進行比較后才能確定。廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險，符合區(qū)域總體規(guī)劃和環(huán)境影響評價的要求，符合國家現(xiàn)行土地管理、環(huán)境保護、水土保持等法規(guī)有關(guān)規(guī)定，滿足安全生產(chǎn)與衛(wèi)生需求。

對于廠區(qū)自然環(huán)境條件的選擇，可以從空氣環(huán)境、水質(zhì)、氣候、蟲害等角度提出要求。環(huán)境空氣功能應(yīng)達到《環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準》（GB 3095）二類區(qū)標(biāo)準。由于制藥用水的品質(zhì)要求是根據(jù)藥品質(zhì)量的工藝要求確定的，因此，廠區(qū)位置的水質(zhì)條件要求與產(chǎn)品工藝和制水系統(tǒng)的處理能力有關(guān)。一般應(yīng)要求具備自來水管網(wǎng)系統(tǒng)，其水質(zhì)應(yīng)符合國家“生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準（GB 5749）”。在氣候方面，廠址盡量選在氣候適宜，溫濕度不會過高或過低的地方。如在濕度比較大的地方建廠可能會給廠房設(shè)施的防霉工作帶來挑戰(zhàn)。另外，選址應(yīng)能盡量避免鼠害和蟲害。

對于廠區(qū)社會環(huán)境條件的選擇，首先根據(jù)醫(yī)藥工業(yè)總圖運輸設(shè)計規(guī)范（GB 51047）的要求，廠址應(yīng)位于城鎮(zhèn)或居住區(qū)的全年最小頻率風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)。通過評估生產(chǎn)過程中是否可能散發(fā)有害氣體，以及事故狀態(tài)下是否會泄漏或散發(fā)有毒、有害、易燃、易爆氣體或液體，進一步縮小廠址的選擇范圍。

在振動和噪聲控制方面，由于廠區(qū)周圍環(huán)境產(chǎn)生的振動和噪聲可能影響擬采購的儀器或設(shè)備的使用，或影響產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，因此應(yīng)給出相關(guān)儀器或設(shè)備的振動和噪聲控制要求，并要求對擬定廠址周圍振源和噪聲源的影響作出評價，以確定該場地用于建設(shè)的適宜性。

在交通道路方面，選址宜使物料供應(yīng)和產(chǎn)品運輸交通便利、通訊方便，具備人流、物流分開的道路，盡量靠近原料來源和用戶。在動力供給方面，選址應(yīng)確保水、電、氣和其他動力的供給（兩路進電確保電源）。在安全生產(chǎn)方面，廠區(qū)應(yīng)保持和相鄰企業(yè)及其他設(shè)施的安全距離（包括衛(wèi)生要求距離，防火、防爆要求距離等）。此外，應(yīng)要求選址盡量保證消防通道順暢便捷，便于消防車輛及時到達。洪水、潮水和內(nèi)澇威脅以及企業(yè)長遠發(fā)展的余地等也可納入考量。

3.2 廠區(qū)總體布局要求

廠區(qū)的總體布局要求可以從總平面布置、豎向設(shè)計、廠區(qū)道路設(shè)計、管線綜合設(shè)計以及綠化設(shè)計五個方面進行考慮?；谥虚g體及API生產(chǎn)過程中的特點，廠房的總體布局、道路設(shè)置，包括建筑高度和建筑間距等，應(yīng)首先考慮滿足消防安全的要求。

廠區(qū)一般按照生產(chǎn)、倉儲、質(zhì)量控制、行政、生活和輔助功能進行劃分和總體布局。運輸量大的車間、倉庫等布置在貨運出入口及主干道附近。在滿足生產(chǎn)、操作、安全和環(huán)保的基礎(chǔ)上，工藝流程應(yīng)集中布置和控制。經(jīng)過評估，中間控制實驗室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。接著可對生產(chǎn)設(shè)施、倉儲設(shè)施、公用設(shè)施、生產(chǎn)管理及其他設(shè)施的布置提出要求。原料倉庫應(yīng)靠近生產(chǎn)車間，按物料流向布置，縮短原料及成品的運送距離，盡量避免原材料和產(chǎn)成品的二次倒運?；瘜W(xué)危險品庫應(yīng)設(shè)于廠區(qū)安全位置，并有防凍、降溫、消防措施；貯存化學(xué)危險品的建筑物不得有地下室或其他地下建筑。易制毒品應(yīng)設(shè)專用倉庫，并有防盜措施。公用設(shè)施的布置，宜接近負荷中心或靠近主要用戶，也可布置在生產(chǎn)廠房內(nèi)，包括變電站、循環(huán)水冷卻設(shè)施、三廢處理區(qū)、雨水收集池和消防水收集池、壓縮空氣站、冷凍站、氮氧氣站等。注意三廢處理等有較嚴重污染的區(qū)域應(yīng)置于廠區(qū)全年最小頻率風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)。生產(chǎn)管理、生活服務(wù)設(shè)施應(yīng)位于廠區(qū)全年最小頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。廠區(qū)出入口數(shù)量不宜少于2個并應(yīng)分開設(shè)置人流、貨流出入口。總體布局還應(yīng)考慮各類振源振動對儀器、設(shè)備等的影響。

豎向設(shè)計要求可以考慮建筑物室內(nèi)外地坪高差。對于廠區(qū)道路設(shè)計的要求應(yīng)注意人流物流分開，盡量避免折返迂回運輸，并給出全廠年運輸量需求。管線綜合設(shè)計的需求應(yīng)考慮有可燃性、爆炸危險性、毒性及腐蝕性介質(zhì)的管道敷設(shè)問題，此類管道宜采用地上敷設(shè)，且不應(yīng)穿越與其無關(guān)的建筑設(shè)施等。

廠區(qū)綠化對于凈化空氣、調(diào)節(jié)溫濕度和日曬、防止水土流失等具有重要意義。根據(jù)《醫(yī)藥工業(yè)總圖運輸設(shè)計規(guī)范》（GB 51047），廠內(nèi)綠地率一般不應(yīng)小于15%，且不應(yīng)大于20%。不同建筑或設(shè)施周圍的綠化要求有所不同，因此樹種選擇、種植方式、最小間距等方面應(yīng)注意區(qū)分。

3.3 車間布置要求

車間布置首先需要根據(jù)實際生產(chǎn)的產(chǎn)品特性、工藝等因素，評估廠房設(shè)施設(shè)備能否多產(chǎn)品共用。綜合考慮產(chǎn)品的爆炸性、光/紫外線敏感度、吸濕性、流動性、可清潔性、化學(xué)反應(yīng)能力和EHS高風(fēng)險等提出細化的設(shè)計需求。生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)都應(yīng)留有足夠的空間，以避免污染、交叉污染、混淆、差錯等的發(fā)生。車間布置應(yīng)滿足《工業(yè)企業(yè)設(shè)計衛(wèi)生標(biāo)準》（GBZ1）、《工業(yè)企業(yè)噪聲控制設(shè)計規(guī)范》（GB/T 50087）、《化工企業(yè)安全衛(wèi)生設(shè)計規(guī)范》（HG 20571）、《建筑設(shè)計防火規(guī)范》（GB50016）等規(guī)范和標(biāo)準要求。以下從人流物流規(guī)劃、平面布局設(shè)計、設(shè)備布置三個方面進行探討。

3.3.1 人流物流規(guī)劃

車間布置首先應(yīng)防止人流物流的混雜和交叉污染。在物料的流動性允許的情況下，物料的傳輸推薦利用重力作用在密閉的系統(tǒng)或管路中進行，以減少或避免生產(chǎn)工序間的操作。URS中可給出車間客梯和貨梯的設(shè)置需求，并說明其用途。

3.3.2 平面布局設(shè)計

在平面布局設(shè)計方面，工藝布局應(yīng)按生產(chǎn)流程要求做到布置合理、緊湊、便于操作，操作單元的邏輯流安排合理，避免交叉往返。GMP的核心在于防止污染和交叉污染，因此生產(chǎn)防護級別的確定是車間布置的一項重要工作。ICH Q7 5.15規(guī)定，“應(yīng)盡量使用封閉或密閉的設(shè)備。當(dāng)使用開放性設(shè)備或設(shè)備處于開放狀態(tài)時，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施將污染的危險性降至最低?！蔽覈?010版《規(guī)范》附錄1“原料藥”第七條也有類似的規(guī)定。另外，“原料藥”附錄第三條要求，“非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置”。GMP中間體通常在一般生產(chǎn)區(qū)（非潔凈區(qū)）進行生產(chǎn)，但其生產(chǎn)過程是可能存在暴露工序的，對于GMP中間體生產(chǎn)過程的防護級別，各國法規(guī)未做出具體要求。建議可以參考ISPE指 南Volume1-Active Pharmaceutical Ingredients（Second Edition/June 2007）[4]結(jié)合具體的產(chǎn)品生產(chǎn)過程，對潛在污染進行風(fēng)險評估，以判斷防護級別并確定具體的防護措施。

ISPE指南將原料藥生產(chǎn)的防護級別分為三級，分別為一級——一般的（general）、二級——保護的（protected）和三級——受控的（controlled）。防護級別需要根據(jù)外部污染評估的結(jié)果確定。外部污染來自于原料藥或中間體暴露時所處的外部環(huán)境。生產(chǎn)操作可能暴露的（exposed/open）、密閉的（not exposed/closed）或者短時暴露的（briefly exposed/briefly open）。如果在操作過程中工藝容器僅僅敞開了非常短的時間（幾秒鐘），比如取樣或者投料等，可以認為這種操作屬于短時暴露。外部污染評估流程見圖1（針對非無菌原料藥）。

圖1 外部污染評估流程圖

污染評估問題1用于判斷風(fēng)險發(fā)生的可能性（表1），在表1中只要有一個問題回答為“是”意味著風(fēng)險發(fā)生的可能性較高。投料、轉(zhuǎn)移物料、取樣、托盤干燥器出料等是比較常見的可能暴露的操作。

表1 污染評估問題1——判斷風(fēng)險發(fā)生的可能性

任何外部污染都可能對API的質(zhì)量造成影響，污染評估問題2用于判斷風(fēng)險影響（關(guān)鍵的還是非關(guān)鍵的）（表2）。若表2中的Q3回答為“是”，意味著風(fēng)險影響為“關(guān)鍵的”；若對Q1或Q2的回答為“是”，意味著風(fēng)險影響為“關(guān)鍵的”的可能性較高。對于外部污染，關(guān)鍵性操作往往發(fā)生在或緊隨著最終API的分離過程。

表2 污染評估問題2——判斷風(fēng)險影響

若風(fēng)險影響為“關(guān)鍵的”的可能性較高，應(yīng)考慮通過重新設(shè)計等方式消除風(fēng)險（比如通過引入能夠去除外部污染的工藝）。若風(fēng)險無法消除，應(yīng)通過使用恰當(dāng)?shù)姆雷o級別（措施）等方式盡量減緩風(fēng)險帶來的影響。

判斷出的保護級別將被用于確定采用何種保護措施（如車間布置考慮、建筑材料選擇考慮等）對生產(chǎn)過程進行保護。下文僅討論對車間布置的要求。暴露工序可以采取的保護措施包括：在產(chǎn)品暴露的同一區(qū)域內(nèi)只進行同一產(chǎn)品的同一操作；空間隔離；在敞開系統(tǒng)中采用防護設(shè)施（遮蓋物、隔離操作箱、隔離裝置等）；合理的管路設(shè)計（若無適當(dāng)?shù)谋Ｗo措施，管道不直接位于敞開的人孔或出料口的上方）；過濾工藝氣體和工藝溶劑等。對于輔助區(qū)域的布置要求：①若在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)設(shè)置中間控制區(qū)域，應(yīng)進行充分評估，確保生產(chǎn)操作不影響檢驗結(jié)果的準確性，檢驗操作對生產(chǎn)也不應(yīng)有不利影響。應(yīng)在中間控制區(qū)域與二級/三級防護區(qū)域之間設(shè)置中間區(qū)域。②物料分配間要求：若待分配物料將用于關(guān)鍵工藝步驟，且分配操作未在密閉系統(tǒng)中進行，則分配間應(yīng)至少為二級防護。③取樣間要求：若未使用封閉系統(tǒng)取樣，則取樣間的保護級別應(yīng)等于或大于其生產(chǎn)階段所需的保護級別。④盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相通，但應(yīng)便于到達。⑤維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)。⑥辦公室、休息室與二級防護的工藝流程區(qū)域之間應(yīng)至少分隔一個中間區(qū)域（房間、走廊等）（三級為兩個，下同）。但需注意，辦公室、休息室等不應(yīng)設(shè)置在甲、乙類廠房內(nèi)。⑦非潔凈電梯與二級防護的工藝流程區(qū)域之間應(yīng)至少分隔一個中間區(qū)域（房間、走廊等）。

需要說明的是，上述防護級別僅從GMP的角度討論問題，需要綜合EHS等需求最終確定防護措施。

平面布局設(shè)計還應(yīng)根據(jù)各物料OEB級別（職業(yè)暴露等級）等數(shù)據(jù)確定職業(yè)防護措施。對于有爆炸危險的甲、乙類生產(chǎn)部位，宜布置在單層廠房靠外墻的泄壓設(shè)施或多層廠房頂層靠外墻的泄壓設(shè)施附近。甲乙類生產(chǎn)廠房不應(yīng)設(shè)置在地下或半地下，員工宿舍嚴禁設(shè)置在廠房內(nèi)。URS中還應(yīng)給出車間定員表（行政管理、技術(shù)人員、車間分析人員、崗位操作工人、輔助工人；最大班人數(shù)；男女比例）、各功能間名稱及數(shù)量需求等。

3.3.3 設(shè)備布置

設(shè)備布置應(yīng)當(dāng)滿足設(shè)備的使用、清潔、消毒（如有）和維護等要求。若采用重力流設(shè)計，設(shè)備可采用三層式布置，比如將主要設(shè)備（如反應(yīng)器）布置在上層，主要分離設(shè)備（如離心機）布置在中層，貯槽及干燥設(shè)備布置在下層，或其他類似設(shè)計[5]。設(shè)備布置應(yīng)充分考慮工業(yè)衛(wèi)生要求，應(yīng)能創(chuàng)造良好的采光條件，盡可能做到使工人背光操作；高大設(shè)備盡量避免靠窗設(shè)置，以免影響采光；在滿足工藝流程要求的前提下，高噪聲設(shè)備宜相對集中布置等。另外，為滿足蟲害控制要求，設(shè)備布置應(yīng)能盡量避免灰塵在設(shè)備下方和周圍積累。

4 結(jié)語

質(zhì)量源于設(shè)計。一個良好的URS是進行后續(xù)驗證工作的基礎(chǔ)。GMP中間體的質(zhì)量與最終API的質(zhì)量密切相關(guān)，中間體生產(chǎn)廠房的驗證工作是GMP實施的重要一環(huán)。對于GMP中間體的生產(chǎn)，應(yīng)盡可能采用密閉化設(shè)備及操作，減少敞口式或打開設(shè)備進行操作的方式，以有效避免人員操作及環(huán)境對產(chǎn)品造成的污染。廠房驗證過程中應(yīng)兼顧GMP要求、EHS要求、項目功能定位、工藝、產(chǎn)能等要求，最大限度地保障產(chǎn)品質(zhì)量。