楊義 楊樂欣 趙鑫 張文芳

患者，男，36歲，主訴因左眼視物漸模糊4年余來蘭州大學(xué)第二醫(yī)院眼科就診?；颊呒韧须p腎錯構(gòu)瘤及肝臟錯構(gòu)瘤病史8年（見圖1），左腎積水造瘺術(shù)3年，癲癇病史3年，現(xiàn)口服藥物治療控制良好，家族史無特殊?；颊呱裰厩?，認(rèn)知能力正常，全身檢查可見顏面部多發(fā)皮質(zhì)腺瘤（見圖2A），雙手可見甲溝纖維瘤（見圖2B），背部皮膚可見色素脫失及魚鱗狀皮膚改變（見圖2C）。眼科檢查：右眼視力0.6，矯正1.0，左眼視力為指數(shù)/40 cm，矯正不提高，右眼前節(jié)正常，下方玻璃體可見少量積血，眼底視盤邊界清，色紅，視盤上方視網(wǎng)膜可見10 PD大小橢圓形視網(wǎng)膜色素脫失斑，視盤鼻側(cè)及顳下方可見大小不一的灰白色扁平狀錯構(gòu)瘤病灶（見圖3A）。左眼晶狀體及玻璃體呈灰白色混濁，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)窺不清楚。行左眼白內(nèi)障超聲乳化+人工晶狀體植入+玻璃體切除術(shù)，術(shù)中見眼底多發(fā)的且大小形態(tài)不一的視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯構(gòu)瘤，上方視網(wǎng)膜及瘤體表面可見致密的增殖膜形成（見圖3B），術(shù)后行光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查雙眼瘤體均顯示視網(wǎng)膜內(nèi)層局限性增厚，反光增強(qiáng)（見圖4）。眼底熒光素血管造影（FFA）檢查顯示病灶區(qū)域熒光素增強(qiáng)與滲漏（見圖5）。頭顱CT提示雙側(cè)室管膜下多發(fā)鈣化結(jié)節(jié)（見圖1）。臨床診斷：結(jié)節(jié)性硬化癥，雙眼視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯構(gòu)瘤，雙眼玻璃體積血，左眼白內(nèi)障。

圖1.結(jié)節(jié)性硬化癥患者腹部和頭顱CT影像圖A：肝臟多發(fā)錯構(gòu)瘤；B：腎臟多發(fā)錯構(gòu)瘤；C：雙側(cè)室管膜下多發(fā)鈣化結(jié)節(jié)Figure 1.CT scan of the abdomen and brain of a tuberous sclerosis patient.A:Multiple hepatic angiomyolipoma.B:Bilateral renal angiomyolipoma.C:Multiple calcified nodules under the bilateral subependymal.

圖2.結(jié)節(jié)性硬化癥患者皮膚病變表現(xiàn)A：雙臉頰及下頜皮膚可見大小不等的紅色丘疹樣皮膚腺瘤；B：右手指甲周圍多個散在的的纖維瘤；C：背部皮膚呈魚鱗狀改變的鯊革斑Figure 2.Skin lesions of a tuberous sclerosis patient.A:Dermatologic examination shows multiple facial angiofibromas on the patient's mandible and cheeks.B:Multiple scattered fibroids around the rightfingernail.C:Shagreen patch on the back skin.

圖3.結(jié)節(jié)性硬化癥患者眼底歐堡圖像A：右眼視盤上方見10 PD大小邊界清楚的視網(wǎng)膜色素脫失斑，視盤鼻側(cè)及顳下見扁平狀，灰白色視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤；B：左眼見多發(fā)的，大小不一，扁平狀或結(jié)節(jié)狀的視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯構(gòu)瘤，上方視網(wǎng)膜及瘤體表面還可見致密的增殖膜形成Figure 3.Wide-angle funduscopic photograph of both eyes of a tuberous sclerosis patient.A:Wide-angle funduscopic photograph of the right eye shows retinal pigment loss plaques,retinal astrocytic hamartomas and vitreous hemorrhage.B:Wideangle funduscopic photograph of the left eye shows several different types of astrocytic hamartomas after vitrectomy.

圖4.結(jié)節(jié)性硬化癥患者SD-OCT檢查A：右眼，病灶處神經(jīng)纖維層增厚隆起，反射較強(qiáng)；B：左眼，病灶處視網(wǎng)膜內(nèi)層增厚隆起，表面還有高反射信號的膜樣結(jié)構(gòu)牽拉Figure 4.SD-OCT of a tuberous sclerosis patient.A:Right eye.Image shows a transparent astrocytic hamartoma in the retinal nerve fiber layer of the right eye.B:Left eye.Showed epiretinal membrane and astrocytic hamartoma in the retinal nerve fibre layer of the left eye.SD-OCT,spectral-domain optical coherence tomography.

圖5.結(jié)節(jié)性硬化癥患者眼底血管造影檢查A：右眼上方見10 PD大小邊界清楚透見熒光；B：右眼晚期視盤鼻側(cè)及黃斑上下方見多灶狀熒光素的增強(qiáng)及滲漏；C：左眼視盤下方可見邊界清楚的1.5 PD大小的熒光素遮蔽灶，晚期出現(xiàn)視網(wǎng)膜多發(fā)灶狀熒光素的增強(qiáng)及滲漏Figure 5.Fundus fluorescein angiogram examination of a tuberous sclerosis patient.A:Transmitted fluorescence from retinal pigment loss plaques of the right eye.B:Obvious hyperfluorescence and late-phase leakage of the right eye.C:Blocked fluorescence with clear boundaries below the optic disc and obvious late-phase leakage in the left eye.

討論：

結(jié)節(jié)性硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一種累及全身多個器官的神經(jīng)皮膚綜合征，因被Bourneville醫(yī)師于1880年首次報告，故又稱Bourneville病，該病為常染色體顯性遺傳[1]?，F(xiàn)研究認(rèn)為與TSC1和TSC2基因突變，編碼產(chǎn)物錯構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯蛋白生成異常進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞增殖失去調(diào)節(jié)有關(guān)[2]，發(fā)病率為0.01%～0.006%，雖為家族遺傳性疾病，但散發(fā)性病例約占60%[3]。TSC的主要臨床特征為錯構(gòu)瘤，可累及腦、皮膚、肝、腎、肺、眼等多個器官。既往TSC主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查確定診斷，2012年國際結(jié)節(jié)性硬化癥專家共識把基因診斷加入了診斷標(biāo)準(zhǔn)，共識指出[4，5]，滿足TSC1、TSC2 基因突變者：滿足有2個主要特征或1個主要特征加上≥2個次要特征均可以確定診斷，滿足1個主要的特征或≥2個次要特征為可能的診斷。本例患者符合6個主要特征：面部血管纖維瘤、甲周纖維瘤、雙眼多發(fā)視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤、室管膜下結(jié)節(jié)、腎臟血管平滑肌瘤和鯊革斑；2個次要特征：視網(wǎng)膜色素缺失斑和肝臟錯構(gòu)瘤，故可確定診斷。

TSC在眼部的損害可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯構(gòu)瘤和視網(wǎng)膜色素缺失斑，其中雙眼多灶性視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯構(gòu)瘤尤為常見。視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯構(gòu)瘤為良性腫瘤，靜止或緩慢生長，形態(tài)學(xué)上分扁平型、結(jié)節(jié)型和混合型[6]，50%～70%的TSC患者常表現(xiàn)為扁平型，瘤體呈淺灰色或黃色扁平狀，半透明，位于神經(jīng)纖維層無鈣化，結(jié)節(jié)型瘤體呈“桑椹”或“魚卵”狀，位于視網(wǎng)膜內(nèi)層并伴有鈣化，混合型瘤體為底部扁平半透明，中央隆起，結(jié)節(jié)狀伴有鈣化。有學(xué)者認(rèn)為該病變早期呈透明樣，后隨年齡增長，病變開始變得致密且鈣化灶形成[7]。也有研究者認(rèn)為病變類型和年齡沒有相關(guān)性[8]。視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯構(gòu)瘤瘤體內(nèi)具有豐富的血管結(jié)構(gòu)且血管通透性較強(qiáng)，故FFA表現(xiàn)為晚期強(qiáng)熒光。盡管既往研究指出大多數(shù)視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯構(gòu)瘤是穩(wěn)定的，生長極為緩慢甚至靜止，仍然有少數(shù)的瘤體呈進(jìn)行性生長，還有研究指出約27%的視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯構(gòu)瘤存在玻璃體視網(wǎng)膜牽拉[8]，瘤體內(nèi)豐富的血管及玻璃體的牽拉等可導(dǎo)致并發(fā)癥如黃斑水腫、滲出性視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血和新生血管性青光眼等。本例患者右眼玻璃體少量積血，左眼玻璃體積血眼底窺不清晰，行左眼玻璃體切割術(shù)，術(shù)中可見左眼眼底多發(fā)的且大小形態(tài)不一的視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯構(gòu)瘤，上方視網(wǎng)膜及瘤體表面還可見致密的增殖膜形成，術(shù)后行眼底血管造影檢查發(fā)現(xiàn)瘤體病灶晚期呈熒光素的滲漏和增強(qiáng)，因此我們考慮該患者雙眼玻璃體積血是由于瘤體的緩慢生長及玻璃體的牽拉造成。玻璃體積血是視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯構(gòu)瘤一種罕見的并發(fā)癥，其發(fā)生影響我們對眼底的觀察，從而給疾病的正確診斷帶來困難。因此，分析這類患者玻璃體積血的原因時，我們一定要注意全身其他臨床表現(xiàn)。

目前TSC缺乏有效的治愈手段，全身治療只能以外科手術(shù)切除和口服mTOR抑制劑（如雷帕霉素）抑制各種錯構(gòu)瘤生長為主[9]，眼科治療也以采取觀察為主[10]，既往也有報道利用傳統(tǒng)激光、光動力治療、玻璃體內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯構(gòu)瘤導(dǎo)致的眼部并發(fā)癥[6]，但是療效并不滿意，因此對TSC患者家庭利用分子遺傳學(xué)檢測，做好遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷，確保優(yōu)生優(yōu)育顯得尤為重要。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明楊義：收集資料；參與選題，資料分析和解釋；撰寫文章；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。楊樂欣、趙鑫：收集資料；參與選題。張文芳：參與選題，資料分析和解釋；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論