盧承印 柳 陽 邱永琪 張來福 王孝輝

1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南省洛陽正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院，河南 洛陽 471002

臨床上，骨科相關(guān)的手術(shù)創(chuàng)傷大，失血多，尤其是髖、膝關(guān)節(jié)置換，脊柱內(nèi)固定等手術(shù)。據(jù)文獻報道全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)可引發(fā)出血700～2000 mL[1]，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者輸血率高達50%[2]，而術(shù)后因失血造成的發(fā)熱是臨床上常見的一種癥狀[3]。臨床表現(xiàn)為長期低熱、神倦乏力、頭暈眼花、面白少華、舌淡苔白、脈細弱等癥狀，中醫(yī)將這種失血造成的發(fā)熱辨證為血虛發(fā)熱，多因患者傷筋斷骨，血出脈外。氣隨血脫，加之術(shù)后失血量大，陰陽失調(diào)氣血虧虛所致[4]，不僅影響患者術(shù)后愈合，更不利于患者健康恢復。雖然臨床上西醫(yī)多采用物理降溫、輸血、抗生素治療、藥物解熱等對癥治療，并取得一定的效果，但仍容易出現(xiàn)反復發(fā)熱，引起患者及家屬恐慌心理。中醫(yī)藥治療骨折術(shù)后血虛發(fā)熱歷史悠久，安全性高且副作用小，有著獨特的優(yōu)勢，其中當歸補血湯作為中醫(yī)補益氣血經(jīng)典方劑，能夠極大改善血虛發(fā)熱癥狀[5]，是骨傷科術(shù)后常用方。通過檢索文獻發(fā)現(xiàn)，近年來越來越多的臨床醫(yī)生使用當歸補血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱，并且取得了良好的效果。但目前尚無對當歸補血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱的系統(tǒng)評價，基于以上原因，本研究通過搜集相關(guān)隨機對照試驗進行 Meta 分析，以期為臨床中當歸補血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于當歸補血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱的隨機對照試驗，語種設(shè)定為中英文；②研究對象為骨科手術(shù)術(shù)后，癥候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(熱病及其他臨床研究指導原則)和(中藥新藥治療血虛證臨床研究指導原則)[6]診斷為血虛發(fā)熱證的患者，對患者的年齡、性別不做特殊限制；③對照組采用常規(guī)治療，治療組直接采用當歸補血湯或在對照組的基礎(chǔ)上給予當歸補血湯治療。

1.2 排除標準 ①重復發(fā)表或數(shù)據(jù)不完整的文獻；②非隨機對照試驗；③動物實驗、個案報道、Meta分析、綜述類文獻；④干預措施不符合納入標準的文獻；⑤數(shù)據(jù)不完整，無法獲得全文的文獻。

1.3 結(jié)局指標 ①體溫(℃)；②總有效率；③血虛發(fā)熱癥狀積分；④血紅蛋白含量(HGB，g/L)；⑤紅細胞壓積(HCT,%)。以上五項中的一項或多項。

1.4 檢索策略 計算機檢索包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WANGFANG)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、Cochrane Library、Pubmed、Embase等數(shù)據(jù)庫。檢索時間設(shè)定為建庫至2020年3月。中文檢索詞包括“當歸補血湯”“骨科術(shù)后”“血虛發(fā)熱”等；英文檢索詞包括“Danggui buxue Decoction”“Department of orthopedics”“Blood deficiency”“Fever”等，檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行，并輔以手工檢索補充。

1.5 數(shù)據(jù)篩選與提取 文獻檢索由兩名研究員按照納排標準獨立進行，最后對納入的文獻進行匯總。如遇分歧，由第三名經(jīng)驗豐富的人員進行閱讀后討論決定。隨后對納入文獻進行仔細閱讀并使用Excel表格進行數(shù)據(jù)提取，包括第一作者姓名，發(fā)表年份，樣本量，干預措施，結(jié)局指標等。

1.6 質(zhì)量評價 納入文獻的質(zhì)量評價采用Jadad評分法[7]進行。它包括四個方面：①隨機序列的產(chǎn)生；②隨機化隱藏；③盲法；④撤出與退出。評分為1～3分時認為該文獻質(zhì)量較低，4～7分時認為該文獻質(zhì)量較高。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進行納入文獻的Meta分析。納入文獻的異質(zhì)性采用I2值進行檢驗，若I2<50%，表明沒有顯著異質(zhì)性，采用固定效應模型(fixed effect)分析，反之采用隨機效應模型(random effect)分析；計數(shù)類資料采用比值比(Odds ratio，OR)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標準均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 經(jīng)過檢索共獲得文獻648篇，通過閱讀題目和摘要，排除重復及不相干文獻447篇，初篩得到201篇文獻；全文瀏覽后，排除非隨機對照實驗文獻179篇，得到22篇文獻；進一步仔細閱讀全文后，嚴格按照納排標準，最終納入10篇文獻[8-17]，且均為中文文獻。共納入病例801例，治療組401例，對照組400例。發(fā)表為時間2008～2019年。文獻篩選流程如圖1所示，納入文獻基本信息見表1。

表1 納入研究基本特征

圖1 篩選文獻流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價 納入本研究共10篇文獻，依據(jù)Jadad評分表對文獻進行質(zhì)量評價。所有文獻組間均具有可比性。所有文獻均將受試者進行隨機分配，但只有2篇文獻[3，9]提到采用隨機數(shù)字表法進行隨機；所有文獻均未提及盲法的應用；只有1篇文獻[8]描述了病例的撤出與退出。所有文獻的分均未超過3分，故整體質(zhì)量不高，具體評分結(jié)果見表2。

表2 納入研究質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 患者體溫的Meta分析 由圖2可知，共4項研究[2,4,6,7]對患者體溫進行了報道，治療組154例，對照組153例。納入研究的4個研究對象異質(zhì)性較高(Chi2=35.23，P<0.001，I2=91%)，故采用隨機效應模型。結(jié)果顯示：在降低患者體溫上的療效方面，治療組在上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD值為-0.62；95%CI為[-0.78,-0.47]；Z=7.69；P<0.001)。

續(xù)表2

圖2 患者體溫的Meta分析森林圖

2.3.2 總有效率的Meta分析 由圖3可知，共8項研究[2,6]對總有效率進行了報道，治療組327例，對照組326例。納入研究的8個研究對象異質(zhì)性檢驗(P=0.90，I2=0%)，各研究間無異質(zhì)性，故采用固定效應模型。結(jié)果顯示：在總有效率方面，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(OR值為6.07；95%CI為[3.37,10.92]；Z=6.02；P<0.001)。

圖3 總有效率Meta分析森林圖

2.3.3 血虛發(fā)熱癥狀積分的Meta分析 由圖4可知，共5項研究[2,4,5,6,10]對血虛發(fā)熱癥狀積分進行了報道，治療組170例，對照組169例。納入研究的5個研究對象異質(zhì)性較高(Chi2=17.09，P=0.002，I2=77%)，故采用隨機效應模型。結(jié)果顯示：在降低血虛發(fā)熱癥狀積分方面，治療組在優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD值為-3.10；95%CI為[-3.54,-2.67]；Z=14.02；P<0.001)。

圖4 血虛發(fā)熱癥狀積分Meta分析森林圖

2.3.4 血紅蛋白含量的Meta分析 由圖5可知，共8項研究[2，4，5，6，7，9，10，11]對血紅蛋白含量進行了報道，治療組346例，對照組345例。納入研究的8個研究對象異質(zhì)性較高(Chi2=39.96，P<0.001，I2=82%)，故采用隨機效應模型。結(jié)果顯示：在提升血紅蛋白含量方面，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(SMD值為1.63；95%CI為[1.21,2.05]；Z=7.59；P<0.001)。

圖5 血紅蛋白含量Meta分析森林圖

2.3.5 紅細胞壓積的Meta分析 由圖6可知，共4項研究[5,9,10,11]對紅細胞壓積進行了報道，治療組192例，對照組192例。納入研究的4個研究對象異質(zhì)性檢驗(P=0.38，I2=2%)，各研究間異質(zhì)性較低，故采用固定效應模型。結(jié)果顯示：在改善紅細胞壓積方面，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD值為0.07；95%CI為[0.06,0.08]；Z=17.49；P<0.001)。

圖6 紅細胞壓積Meta分析森林圖

2.4 偏倚風險分析 以納入研究的總有效率為指標制作漏斗圖進行偏倚風險分析，結(jié)果如圖7所示，圖中數(shù)據(jù)部分散在分布，漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性大?？赡芤蚣{入研究樣本數(shù)量較低，由于中藥治療的特殊性很難達到雙盲原則，陽性結(jié)果更容易發(fā)表等原因，導致發(fā)表偏倚的發(fā)生。

圖7 總有效率Meta分析漏斗圖

3 討論

《醫(yī)宗金鑒》記載：“損傷之癥發(fā)熱者，若亡血過多，脈洪大而虛，重按全無者，此血虛發(fā)熱也。”骨科術(shù)后血虛發(fā)熱在中醫(yī)上作為虛勞發(fā)熱的一種。氣隨血脫，陰血虧虛，血虛脈空，浮陽外越，陰不潛陽而陰陽失調(diào)熱自發(fā)之，屬于“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇。《內(nèi)經(jīng)》有云：“勞者溫之、損者益、溫能除熱”，治則以補肺脾、補氣血為法。近些年，中醫(yī)藥治療骨折術(shù)后血虛發(fā)熱的臨床研究逐漸增多，從中藥作用靶點的分子生物學機制、到動物的體內(nèi)外試驗驗證、到臨床實踐應用，均取得了一定突破，當歸補血湯治療骨折術(shù)后血虛發(fā)熱的機理更加明朗[18]。當歸補血湯源于金元時期李東垣《內(nèi)外傷辨惑論·暑傷胃氣論》，此方由黃芪、當歸兩味藥以5∶1用量配伍而成，其方簡、效佳，方中黃芪味甘歸脾、肺經(jīng)，重用為君，補肺脾之氣，益氣固表，防止陽氣脫散，資氣血生化之源；當歸味甘、辛，歸脾、心、肝經(jīng)，輔佐為臣，養(yǎng)血和營，使脈道充盈、通暢，舒縮有度，黃芪倍于當歸以無形之氣補有形之血，正所謂“氣為血之帥，血為氣之母，氣旺則血旺”，達到氣血雙補、虛熱自除。

當歸與黃芪作為當歸補血湯的兩種主要藥物，現(xiàn)代藥理學研究[19]發(fā)現(xiàn)，當歸中的成分當歸多糖能夠促進小鼠骨髓基質(zhì)細胞增殖，增強細胞間黏附分子的表達，進而促進小鼠造血干細胞增殖并影響其功能活動。黃芪成分黃芪多糖可能通過調(diào)節(jié)細胞周期相關(guān)蛋白的表達，從而延緩小鼠造血干細胞的衰老[20]。而當歸多糖與黃芪多糖的配伍，對珠蛋白轉(zhuǎn)換表達的調(diào)控起到積極地促進作用，為促進骨髓干細胞紅系分化創(chuàng)造條件，最終起到補血的作用，且二者配伍作用優(yōu)于單一用藥[21]。黃智超等[22]研究表明，在黃芪與當歸采取5∶1比例配合的時候，能夠催化黃芪甲苷在體內(nèi)的活性，各種活性成分含量最高，從而起到最佳功效。而當歸補血湯的造血功效，也得到了現(xiàn)代醫(yī)學的證明。楊嵐等[5]研究發(fā)現(xiàn)，當歸補血湯能夠促進小鼠骨髓有核細胞抗凋亡作用基因bcl-2和促細胞增殖基因Amy-c mRNA表達顯著增加，而以上兩種基因能夠促進骨髓造血干細胞的增值并抑制其凋亡。證明當歸補血湯能夠促進造血，改善造血微環(huán)境，起到補血作用?？傊?，當歸補血湯既能從宏觀角度改善長期低熱、面白少華、頭暈眼花、神倦乏力等血虛發(fā)熱癥狀，又能從微觀角度改善血微環(huán)境，提升紅細胞活性、數(shù)量從而達到治療血虛發(fā)熱的目的。

但在面對骨科術(shù)后發(fā)熱患者的臨床治療當中，當歸補血湯的使用仍需準確辨證，對證治療。首先要鑒別是否為感染性發(fā)熱，通常感染性發(fā)熱起病急，相應部位出現(xiàn)炎癥反應，實驗室檢查出現(xiàn)異常，如白細胞升高、嗜酸粒細胞減少、C反應蛋白升高等[23]。如診斷為感染性發(fā)熱，則需根據(jù)感染源選擇有效藥物進行治療。而非感染性發(fā)熱也并非完全屬于當歸補血湯適應癥，在中醫(yī)內(nèi)傷發(fā)熱辨證中，陰虛發(fā)熱，血虛發(fā)熱，氣虛發(fā)熱，陽虛發(fā)熱，血瘀發(fā)熱等皆可出現(xiàn)于骨科術(shù)后非感染性發(fā)熱，而各種內(nèi)傷發(fā)熱的臨床表現(xiàn)又各有特點，所使用的中藥方劑也各有不同，如陰虛發(fā)熱選方青蒿鱉甲湯，氣虛發(fā)熱選方補中益氣湯，血瘀發(fā)熱方選桃核承氣湯等[24]。因此在使用當歸補血湯治療骨科術(shù)后發(fā)熱時，一定要準確辨證為血虛發(fā)熱證型，方可使用。

本次系統(tǒng)評價共納入10項研究，結(jié)果顯示，當歸補血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱是一種有效的治療措施。本次研究的創(chuàng)新之處在于，雖然臨床中使用當歸補血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱報道不少，但多為小樣本研究，尚缺乏相應的系統(tǒng)評價。此外，當歸補血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱的隨機對照試驗發(fā)表時間大多為近幾年，各項試驗的設(shè)計相對更為嚴謹合理，結(jié)局指標的測量較為準確，故得出的研究結(jié)果或許更為可靠，可為臨床治療提供一定的參考依據(jù)。

但本次系統(tǒng)評價也存在以下局限性：①納入文獻質(zhì)量偏低，雖然本研究中所有文獻均提到了使用隨機方法分組，但只有2篇文獻說明了所應用的隨機方法，只有1篇文獻提到了撤出與退出情況，且由于中藥治療的特殊性，無法使用盲法，從而導致文獻質(zhì)量較低；②納入的10篇文獻均為小樣本量RCT研究，所采用的療效指標并不完全統(tǒng)一，且均為中文文獻，導致發(fā)表偏倚的風險較大，從而一定程度上影響了系統(tǒng)評價的證據(jù)強度。③安全性評價，多數(shù)文獻沒有報道不良事件的發(fā)生以及中藥治療的安全性問題。以上問題均在一定程度上影響本次Meta分析的結(jié)果。

綜上所述，當歸補血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱具有一定的療效。但納入研究的數(shù)量較少，質(zhì)量評價不高，且漏斗圖提示存在偏倚風險。因此仍需開展嚴謹?shù)母哔|(zhì)量、大樣本隨機對照試驗，并進一步完善安全性評價，從而提供更有力的證據(jù)評估當歸補血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱的臨床療效。