張瀟文
山東國欣頤養(yǎng)集團(tuán)淄博醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科,山東淄博 255100
急性腦梗死(cerebral infarction)是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病之一,病情嚴(yán)重者有神經(jīng)功能障礙等并發(fā)癥,嚴(yán)重影響人們健康[1]。近年來急性腦梗死的治療取得了很大的進(jìn)展,腦組織缺血后神經(jīng)功能的保護(hù)也越來越被重視,尋找新型的腦保護(hù)藥物成為研究的熱點(diǎn)[2]。重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin,rHu-EPO)作為一種新型神經(jīng)保護(hù)因子,廣泛用于各種貧血治療,取得了很好的臨床效果[3],有相關(guān)報(bào)道指出它對心臟、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)有良好的保護(hù)作用[4-6],推測其可能對治療急性腦梗死具有一定的療效。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)和 S-100β蛋白是一類存在于神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的亞細(xì)胞成分,作為神經(jīng)損傷的標(biāo)志物具有較高的特異性和敏感性,越來越多地應(yīng)用于臨床診斷和評估預(yù)后。
本研究是在急性腦梗死患者常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,觀察rHu-EPO對急性腦梗死患者血清NSE和S-100β蛋白水平的影響,并評價(jià)治療前后患者臨床神經(jīng)功能的恢復(fù),探討rHu-EPO對急性腦梗死患者的治療效果,尋求治療急性腦梗死的新方法?,F(xiàn)報(bào)道如下。
收集2018年2—8月我院神經(jīng)內(nèi)科急性腦梗死患者92例,年齡40~82歲,平均(62.24±15.51)歲,其中男55例,女37例。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者根據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)表的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)頭部CT掃描確診為急性腦梗死。排除標(biāo)準(zhǔn):①入院后即行溶栓治療者;②合并腦腫瘤或合并其他重要臟器疾病或既往神經(jīng)功能障礙者;③紅細(xì)胞增多癥或嚴(yán)重高血壓未能有效控制者;④嚴(yán)重缺鐵或鐵代謝障礙;⑤對本試驗(yàn)理想期望值過高或有不切實(shí)際要求者;⑥不同意EPO治療者。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論通過后授權(quán),所有患者家屬或法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。隨機(jī)分為EPO治療組(n=43)與對照組(n=41)。92例患者中有8例(好轉(zhuǎn)出院5例,患者及家屬中途拒絕繼續(xù)治療3例)退出研究,其中EPO治療組患者4例,對照組患者4例。最終共計(jì)84例患者進(jìn)入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。EPO治療組43例,其中男27例,女16例,平均年齡(60.87±16.19)歲;對照組41例,其中男24例,女17例,平均年齡(62.15±17.63)歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
所有患者入院后按照急性腦梗死臨床路徑規(guī)范治療。兩組患者常規(guī)均口服阿司匹林腸溶片(商品名:拜阿司匹靈,規(guī)格:100 mg/片)100 mg,1次/d;氫氯吡格雷片(商品名:波立維,規(guī)格:75 mg/片)75mg,1次/d;阿托伐他汀鈣片(商品名:立普妥,規(guī)格:20 mg/片)20 mg,每晚1次。在此基礎(chǔ)上,治療組患者加用重組人促紅素(rHu-EPO)(上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn),生產(chǎn)批號(hào):E20170765,規(guī)格:3000 IU/支),于入院當(dāng)天、第3、6、9、12天給予3000 IU皮下注射。兩組治療時(shí)間均為14 d。
①NSE及S-100β的濃度:所有患者均在入院后第 1、4、7、10、14 天清晨空腹采集靜脈血,30 min內(nèi)離心取上清液,-70℃保存。酶聯(lián)免疫吸 附 測 定(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)法進(jìn)行檢測。NSE正常值為<13 ng/ml,S-100β正常值為<0.2 ng/ml。②NIHSS評分。入院時(shí)和治療后14 d由專人依照美國國立衛(wèi)生院卒中量表(the National institutes of health stroke scale,NIHSS)[8]對所有患者行神經(jīng)功能缺損評分。NIHSS評分內(nèi)容包括11個(gè)評估項(xiàng)目,分別為意識(shí)水平程度、水平眼球運(yùn)動(dòng)、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)功能、下肢運(yùn)動(dòng)功能、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音和忽視,每個(gè)項(xiàng)目計(jì)分分為3~5個(gè)等級(jí),評分范圍0~42分,得分越高表示神經(jīng)功能受損程度越嚴(yán)重。0~1分:正?;蜈呌谡?;2~4分:輕度神經(jīng)功能缺損;5~14分:中度神經(jīng)功能缺損;15~20分:中重度神經(jīng)功能缺損;21~42分:重度神經(jīng)功能缺損。③監(jiān)測治療前后患者的血壓(收縮壓、舒張壓)、血紅蛋白(haemoglobin,Hb)含量。④觀察EPO治療組有無可能和應(yīng)用EPO導(dǎo)致的發(fā)熱、皮疹、瘙癢等副作用出現(xiàn)。
使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,計(jì)量資料用()表示,同組治療前后數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn),兩組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn),重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用方差分析,多樣本均數(shù)兩兩比較采用SNK-Q檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
急性腦梗死患者患病后1 d、4 d,兩組患者血清中NSE、S-100β蛋白均明顯升高,兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著患病時(shí)間的延長,在治療后7、10、14 d,EPO治療組患者血清中NSE、S-100β蛋白含量降低明顯,與對照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。
表1 兩組患者NSE和S-100β蛋白比較(,ng/ml)
表1 兩組患者NSE和S-100β蛋白比較(,ng/ml)
注:NSE-EPO 治療組:4 d vs. 1 d,q=1.581,P=0.089;7 d vs. 1 d,q=5.377,P=0.000;10 d vs. 1 d,q=6.272,P=0.000;14 d vs. 1 d,q=7.853,P=0.000;NSE 對照組:4 d vs. 1 d,q=1.479,P=0.156;7 d vs. 1 d,q=4.910,P=0.000;10 d vs. 1 d,q=5.843,P=0.000;14 d vs. 1 d,q=8.351,P=0.000;S-100β -EPO治療組:4 d vs. 1 d,q=2.318,P=0.053;7 d vs. 1 d,q=5.157,P=0.000;10 d vs. 1 d,q=6.542,P=0.000;14 d vs. 1 d,q=8.861,P=0.000;S-100β 對照組:4 d vs. 1 d,q=1.376,P=0.169;7d vs. 1 d,q=3.973,P=0.028;10 d vs. 1 d,q=4.596,P=0.001;14 d vs. 1 d,q=6.373,P=0.000
NSE治療后1 d 治療后4 d 治療后7 d 治療后10 d 治療后14 d F值 P值EPO 治療組 43 39.72±5.68 37.52±6.19 23.95±4.58 19.37±3.24 16.37±3.84 208.100 0.000對照組 41 38.06±5.57 36.37±5.11 29.95±4.01 26.37±3.10 24.37±2.59 83.100 0.000 t值 1.352 0.926 6.376 10.110 11.140 P值 0.180 0.357 0.000 0.000 0.000組別 n S-100β治療后1 d 治療后4 d 治療后7 d 治療后10 d 治療后14 d F值 P值EPO 治療組 43 0.28±0.06 0.25±0.08 0.21±0.06 0.18±0.04 0.16±0.04 1448.000 0.000對照組 41 0.27±0.07 0.25±0.06 0.24±0.05 0.22±0.06 0.19±0.05 11.150 0.000 t值 0.704 0.000 2.483 3.611 3.044 P值 0.483 0.999 0.015 0.001 0.003組別 n
EPO治療組與對照組NIHSS評分在治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療14 d后,兩組均低于治療前(P<0.05),EPO治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較(,分)
表2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較(,分)
組別 n 治療前 治療14 d后 t值 P值EPO治療組 43 8.32±1.63 5.24±1.62 8.788 0.000對照組 41 8.28±1.33 6.28±1.84 5.641 0.000 t值 0.123 2.753 P值 0.903 0.007
EPO治療組與對照組的血壓和血紅蛋白在治療前及治療14 d后比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療14 d后,EPO治療組患者血壓及血紅蛋白數(shù)值均高于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。同期觀察EPO治療組患者,未發(fā)現(xiàn)可能由EPO導(dǎo)致的發(fā)熱、皮疹、瘙癢、面部發(fā)紅等副作應(yīng)。
表3 兩組患者治療前后血壓及血紅蛋白含量比較()
表3 兩組患者治療前后血壓及血紅蛋白含量比較()
組別 n 收縮壓(mmHg) 舒張壓(mmHg) Hb含量(g/L)治療前 治療14 d后 t值 P值 治療前 治療14 d后 t值 P值 治療前 治療14 d后 t值 P值EPO治療組 43130.13±33.62124.27±26.320.9000.37193.47±18.7089.59±15.731.0410.301110.80±8.34114.52±9.231.9610.053對照組 41127.96±26.87119.54±22.831.5290.13094.12±20.6286.76±17.441.7450.085111.63±8.72113.88±7.321.8280.071 t值 0.329 0.878 0.152 0.782 0.446 0.351 P值 0.745 0.383 0.880 0.437 0.657 0.727
急性腦梗死是指由各種原因引起的局部腦組織區(qū)域血液循環(huán)障礙,導(dǎo)致缺血、缺氧,發(fā)生缺血性壞死或軟化,形成不可逆性損害,從而導(dǎo)致對應(yīng)的神經(jīng)功能障礙的臨床事件,傳統(tǒng)上稱為“缺血性腦卒中”。腦梗死具有高發(fā)病率、高致殘率及致死率,嚴(yán)重影響人們健康,加重家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)[1]。急性腦梗死發(fā)生后最佳的治療為立即溶栓治療,但溶栓治療受發(fā)病送至?xí)r間、醫(yī)療水平條件、患者狀況以及梗死類型等條件的制約,很多患者因?yàn)樯鲜龈鞣N原因未能第一時(shí)間接受溶栓治療。對于這部分患者,如何在現(xiàn)有常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上,尋找更加有效的治療手段,成為目前研究的新熱點(diǎn)[2]。
促紅細(xì)胞生成素(EPO)是一種調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的高糖蛋白類激素。成人EPO在腎臟合成,分泌進(jìn)入血液系統(tǒng),主要作用于骨髓的造血干細(xì)胞,刺激造血干細(xì)胞向紅細(xì)胞分化,神經(jīng)系統(tǒng)中EPO受體主要存在于神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞[3]。有研究報(bào)道在腦缺血或腦組織代謝障礙時(shí),EPO能夠保護(hù)神經(jīng)元,提高神經(jīng)元存活能力[6]。Vinberg等[9]研究發(fā)現(xiàn)EPO可以促進(jìn)紅細(xì)胞產(chǎn)生,提高血氧濃度含量,改善局部組織的缺血、缺氧,并減少IL-6、TNF等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,減少細(xì)胞凋亡,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功效。但對于急性腦梗死的患者,患病后短時(shí)間內(nèi)不能產(chǎn)生足夠有效的內(nèi)源性EPO,因此給予外源性EPO非常有必要[10]。而rHu-EPO與EPO具有同樣生物學(xué)作用。有研究發(fā)現(xiàn)rHu-EPO可以改善急性腦梗死患者的部分認(rèn)知功能障礙,并認(rèn)為其機(jī)制可能與rHu-EPO有助于促進(jìn)新生血管成熟為功能血管,增強(qiáng)血管的生成及組織的可塑性有關(guān)[11]。國內(nèi)肖以磊等[12]研究表明在顱腦損傷患者的治療中給予應(yīng)用rHu-EPO,可以顯著改善重型顱腦損傷患者的神經(jīng)功能及預(yù)后,取得良好的效果。本研究在急性腦梗死患者接受常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上,額外給予rHu-EPO,評價(jià)治療前后患者臨床神經(jīng)功能的恢復(fù),觀察到rHu-EPO對急性腦梗死患者的治療有一定的效果。
NSE及S-100β蛋白是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的特異性標(biāo)志物。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志酶,神經(jīng)細(xì)胞受損崩解會(huì)引起NSE釋放入血,使血清中NSE濃度升高[13]。S-100β蛋白是主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中的酸性鈣結(jié)合蛋白,當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損后,S-100β蛋白也會(huì)從胞液中滲出進(jìn)入腦脊液及血液[14],因此兩者的水平可以反映神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損害程度。大量國內(nèi)外關(guān)于腦梗死后血清NSE、S-100β等炎性因子水平變化的研究[15]表明,腦梗死急性期血清NSE、S-100β濃度升高,其升高水平與腦梗死體積大小和病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān),因此可將NSE及S-100β作為急性腦梗死臨床研究評估預(yù)后的觀測指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn),治療組經(jīng)注射rHu-EPO,對急性腦梗死起到了顯著的治療作用,EPO組治療后7、10、14 d時(shí)血清NSE、S-100β蛋白水平均低于對照組,NIHSS評分較常規(guī)治療組也有明顯降低,結(jié)果均提示經(jīng)rHu-EPO治療能減輕急性腦梗死的臨床癥狀,改善神經(jīng)功能預(yù)后。
長期大量使用rHu-EPO會(huì)產(chǎn)生血壓升高、血紅蛋白升高、血黏度增加、血栓形成等副作用。有些患者會(huì)有發(fā)熱、皮疹、瘙癢、面部發(fā)紅等反應(yīng)。本研究采用低劑量的rHu-EPO治療,療程14 d,治療效果滿意,患者的血壓和血紅蛋白含量雖然有所升高,但與對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與使用劑量、用藥時(shí)間有關(guān)。在全部研究過程中,也未發(fā)現(xiàn)與rHu-EPO有明顯相關(guān)的發(fā)熱、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)。但本組病例數(shù)量較少,在后續(xù)研究中將會(huì)加大例數(shù)并進(jìn)一步觀察。
目前rHu-EPO已廣泛應(yīng)用于各種貧血的治療,效果確切,臨床不良反應(yīng)少。在本研究中用于治療急性腦梗死,可以顯著降低患者的血清NSE和S-100β蛋白,降低NIHSS評分,改善神經(jīng)功能及預(yù)后。研究過程中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng),安全性較好。本研究結(jié)果表明,rHu-EPO對急性腦梗死有明確的治療作用,有希望為急性腦梗死的臨床治療提供新的方法。