白蘭 李娜 馮懿俐 席曉璐 孫昊 許可喬愛科 楊海勝 劉健 劉有軍

0 引言

冠心病的病理基礎(chǔ)[1]是動脈粥樣硬化引起管腔狹窄病變，狹窄程度超過70%的嚴(yán)重病變可導(dǎo)致局域心肌血流灌注不足，而定義狹窄程度在50%～70%的病變?yōu)榕R界病變，部分臨界病變可能引起不良的心肌灌注。在冠狀動脈病變研究領(lǐng)域，心肌灌注不足與狹窄間無絕對相關(guān)性，根據(jù)一定指標(biāo)對病變是否會導(dǎo)致心肌灌注不足行穩(wěn)健無創(chuàng)預(yù)測，可為明確病變血流動力學(xué)功能及意義和預(yù)測冠脈事件危險性提供有效理論支撐，輔助臨床制定對應(yīng)的介入或手術(shù)治療策略。

據(jù)調(diào)研，評估冠狀動脈病變是否可導(dǎo)致相關(guān)部位心肌缺血的醫(yī)學(xué)手段包括形態(tài)學(xué)和功能性評價兩種。冠狀動脈造影(coronary computed tomography angiography，CCTA)已被證實可實現(xiàn)無創(chuàng)性描述冠脈病變形態(tài)學(xué)特征，是輔助冠心病診斷的重要手段[2-3,7]，但其單一的通過冠狀動脈形態(tài)學(xué)改變無法獲知病變血管局部血流灌注情況及預(yù)后。冠脈造影影像手段結(jié)合心電功能檢查，可判斷病變是否導(dǎo)致心肌灌注不足。血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是否小于0.80，是從功能上判斷病變的血流動力學(xué)是否發(fā)生改變[4]的最有效指標(biāo)，但該指標(biāo)基于有創(chuàng)性檢查手段，受試者在實施過程中需承受可能對腺苷等擴張性藥物發(fā)生不耐受反應(yīng)的風(fēng)險。

某些冠脈病變的特定結(jié)構(gòu)是導(dǎo)致心肌灌注效能不良，進(jìn)而引起功能性心肌缺血的首要原因。有研究明確提出病變累及長度、病變嚴(yán)重程度(最小直徑與正常血管直徑的比值)、狹窄偏角等幾何參數(shù)[5]可能是引起不良心肌灌注的形態(tài)學(xué)特征，諸多關(guān)于闡明心肌缺血與狹窄間影響規(guī)律或明確其關(guān)系的研究在展開。Ben-Dor等[6-8]的回顧性研究闡明冠狀動脈病變最小管腔橫截面積(minimum lumen area，MLA)與心肌灌注不良間的潛在關(guān)聯(lián)，MLA>4 mm2與較低的不良事件發(fā)生率相關(guān)，同時前瞻性冠心病試驗結(jié)果表明MLA<4 mm2是與不良事件相關(guān)的原因之一。Tonino等[9]研究表明，冠狀動脈狹窄程度與心肌灌注之間存在正相關(guān)影響關(guān)系。Shibutani等[10-13]提出狹窄病變長度是冠狀動脈狹窄功能意義的決定因素，是除狹窄程度因素外較重要的形態(tài)幾何參數(shù)，該項冠脈幾何參數(shù)與心肌灌注效能之間存在一定相關(guān)性。

目前，血流儲備分?jǐn)?shù)已被一致認(rèn)為是描述心肌功能是否健全的“金標(biāo)準(zhǔn)”[14-15]，但關(guān)于無創(chuàng)評估心肌灌注效能的指標(biāo)莫衷一是。CCTA具有準(zhǔn)確識別狹窄或管腔內(nèi)粥樣斑塊的技術(shù)優(yōu)勢，被公認(rèn)為一項用于診斷冠心病的“金指標(biāo)”，是一項用于獲取病變幾何形態(tài)等參數(shù)的重要圖像技術(shù)手段，但存在僅能提供冠狀動脈病變的解剖學(xué)信息，不能進(jìn)行功能評價的缺陷。鑒于心肌灌注效能與狹窄間的不絕對相關(guān)特性，一項評估病變與心肌缺血關(guān)系的指標(biāo)亟待提出。本研究將通過CCTA和FFR手段獲取54例穩(wěn)定型冠心病患者病變參數(shù)及血流儲備能力信息，統(tǒng)計探討病變幾何參數(shù)，包括α值(反映病變嚴(yán)重程度，α=Dmin/Dnormal)，β值(反映病變累及長度)，α×β值(反映局部心肌血流供需關(guān)系)對于FFR的統(tǒng)計學(xué)影響。擬提出一項與上述參數(shù)相關(guān)聯(lián)的指標(biāo)用以預(yù)測狹窄病變是否會導(dǎo)致功能性心肌缺血，解決心肌灌注效能與狹窄間無絕對相關(guān)性的問題，為明確病變血流動力學(xué)功能及意義和預(yù)測冠脈事件危險性提供有效理論支撐，輔助臨床制定對應(yīng)的介入或手術(shù)治療策略。

1 資料與方法

1.1 統(tǒng)計數(shù)據(jù)來源

從北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科選取54例穩(wěn)定型冠心病患者作為研究對象，其中包括47處單病灶病變，7處多病灶病變，其中，多病灶病變中存在1例三病灶病變，6例雙病灶病變，共62處狹窄病變。排除急性心肌梗死(MI)、小血管病變(定義為血管直徑<2.5 mm)或N1型血管病變[16]，CCTA明確病變狹窄程度介于35%～85%。通過CCTA和FFR手段對患者進(jìn)行評估，所有檢查均獲得每位患者的書面知情同意。

1.2 實驗方法

CCTA檢查通過Philips Brilliance iCT (256層) CT機實現(xiàn)，采用前門控掃描方式，掃描層厚0.9 mm，層間距0.45 mm，重建矩陣512×512?；颊叱恃雠P位，掃描方向為由頭側(cè)至足側(cè)，掃描范圍于氣管隆突下至橫膈，覆蓋整個心臟，感興趣區(qū)(region of interesting，ROI)設(shè)在冠狀動脈段。換向器以0.5 mm/s或1.0 mm/s的速度從遠(yuǎn)端冠狀動脈通過靶狹窄處拉到近端，圖像被記錄在錄像帶或光盤上，用于離線分析，由技術(shù)人員和臨床醫(yī)生對圖像定量分析。

圖1為某段血管病變區(qū)域選取和測量位置示意，研究中血管病變嚴(yán)重程度α的測算方法是最小管腔直徑與正常管腔直徑的比值[17]，追蹤病灶始末兩處管腔直徑并作均值處理得到正常管腔直徑；將血管病變累及長度β定義為病灶發(fā)生至病灶結(jié)束沿血管中心線的投影長度。需要補充說明的是，針對7例病變不連續(xù)的多病灶病變患者，每處病灶的病變嚴(yán)重程度α以及血管病變累及長度β的測算方法與單病灶測算方法相同。多病灶病例的α×β值由各處病灶α×β值作疊加計算得到。

圖1 某段血管感興趣區(qū)域選取和病變測量位置Figure 1 Region of interest selection and location of lesion measurement

為了評估FFR，采用0.014 in(1 in=2.54 cm)壓力導(dǎo)絲(pressure wire，Radi)實現(xiàn)壓力測量[18]，在靜脈被注射腺苷藥物達(dá)到最大充血狀態(tài)時[右冠脈的臨床劑量為140 μg/(kg·min)，左冠脈的臨床劑量為180 μg/(kg·min)]，測量狹窄遠(yuǎn)端30 mm處位置的平均壓力，屆時通過導(dǎo)管測量主動脈壓。壓力導(dǎo)絲測量的病變遠(yuǎn)端壓力與引導(dǎo)導(dǎo)管測量的主動脈平均壓力的比值即為有創(chuàng)FFR值。本研究根據(jù)血管病變程度將病例劃分為輕度組(α<50%)、中度組(50%≤α≤69%)、重度組(70%≤α≤85%)。54例受試者基礎(chǔ)臨床信息及病灶特征如表1所示。

表1 基礎(chǔ)臨床信息及病灶特征Table 1 Baseline clinical information and lesion specific characteristics

為評估狹窄幾何參數(shù)預(yù)測穩(wěn)定型冠心病心肌灌注效能的價值，首先根據(jù)病灶α值將病灶劃分為輕度組(α<50%)、中度組(50%≤α≤69%)、重度組(70%≤α≤85%)，采用IBM SPSS Statics 22.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，通過Pearson相關(guān)分析方法分析FFR與α分組間以及FFR與β參數(shù)間相關(guān)性。此外，為了更加真實地對比FFR與α、β參數(shù)間的獨立相關(guān)性，本研究擬采用偏相關(guān)分析方法分別對α、β進(jìn)行偏相關(guān)分析?；赑earson相關(guān)分析方法分析FFR與α×β指標(biāo)間的相關(guān)性和變異性，并通過卡方檢驗獲得顯著性水平最高時的臨界評價值，并根據(jù)α×β指標(biāo)確定的臨界值建立受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)進(jìn)行分析，進(jìn)而量化預(yù)測FFR≥0.8的最佳截斷值。

2 結(jié)果

2.1 FFR與α值分組間相關(guān)性分析

如圖2中4幅圖分別展示了3組α分組和全部患者α數(shù)據(jù)與FFR間的相關(guān)性的散點圖。

圖2 FFR與α值分組間相關(guān)性分析Figure 2 Correlation analysis between FFR and certain α value groups

相關(guān)性散點圖明確展示了FFR與α值分組間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組內(nèi)α值與FFR值間無顯著相關(guān)性(P>0.05)，不同α值組間的數(shù)值結(jié)果的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 α、β與FFR間的獨立影響分析

通過偏相關(guān)分析方法探究α、β參數(shù)對于FFR的獨立影響，可以明顯看出剔除控制變量β影響后，F(xiàn)FR與α間的偏相關(guān)系數(shù)為0.015，顯著性水平為0.915，表明FFR與α幾乎不存在相關(guān)關(guān)系(P>0.01)。相應(yīng)的，剔除控制變量α影響后，F(xiàn)FR與β間的偏相關(guān)系數(shù)為-0.535，顯著性水平為0.000<0.001，相關(guān)性在 0.01水平上顯著(表2)，結(jié)果表明FFR與β間存在強相關(guān)性且為負(fù)相關(guān)(圖3)，統(tǒng)計結(jié)果與先前回顧性研究資料表現(xiàn)一致。病變累及長度參數(shù)對FFR的影響較病變程度參數(shù)更顯著，β被允許作為獨立評價冠心病患者心肌灌注效能的指標(biāo)，具有一定指導(dǎo)意義(圖3)，但α無法作為獨立評價指標(biāo)。

圖3 FFR與β參數(shù)之間回歸性分析Figure 3 Regression analysis of FFR and β

表2 α、β與FFR的偏相關(guān)分析Table 2 Partial correlation analysis between α，β and FFR

2.3 FFR與α×β指標(biāo)相關(guān)性及ROC分析

由FFR與α×β指標(biāo)間的相關(guān)性分析數(shù)據(jù)可知(表3)，F(xiàn)FR與α×β指標(biāo)間Pearson相關(guān)顯著性系數(shù)<0.001，具有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)意義，結(jié)果表明FFR與α×β相關(guān)性在0.001水平上顯著相關(guān)(雙尾)，二者漸近顯著性值為-0.548，表示相關(guān)性較強且呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性。此外，對比表2和表3數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，利用α×β綜合評價心肌灌注效能的顯著性值(-0.548)高于利用β獨立評價心肌灌注效能的顯著性值(-0.535)，這表明在通過病變幾何參數(shù)評價心肌灌注效能時，除相關(guān)性較顯著的病變累及長度應(yīng)該被納為影響評價心肌灌注效能的因素外，患者的狹窄病變嚴(yán)重程度也應(yīng)被一同考慮，綜合兩項狹窄幾何參數(shù)的效果和價值將更具有指導(dǎo)性意義。

表3 α×β與FFR的相關(guān)分析Table 3 Correlation analysis between α×β and FFR

通過分析卡方檢驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)(表4)，當(dāng)α×β評價值為19.889時可獲得最優(yōu)顯著性水平，本研究將根據(jù)卡方檢驗確定的最佳評價臨界值建立受試者工作特征曲線(ROC曲線)并分析該指標(biāo)的臨床診斷價值，實現(xiàn)對本研究所提出的FFR≥0.8的最佳截斷預(yù)測值的驗證。

表4 α×β與FFR的卡方檢驗結(jié)果

圖4 α×β評估心肌灌注ROC曲線Figure 4 ROC curve of assessing myocardial perfusion by α×β

總體而言，11例患者α×β呈陽性，43例患者α×β呈陰性，分析ROC曲線結(jié)合表5中漸近顯著性為0.004，具有統(tǒng)計學(xué)意義，得到通過α×β值評估全冠脈狹窄病變組別心肌灌注的曲線下面積為0.783 (95% CI：0.603～0.964)，敏感度為63.6%，特異度為93.0%，陽性預(yù)測值為70.0%，陰性預(yù)測值為90.9%，評估準(zhǔn)確度為92.6%，達(dá)到量化預(yù)測FFR≥0.8的最佳截斷值的目標(biāo)。

表5 α×β與FFR的卡方檢驗結(jié)果Table 5 Chi-squared test result of α×β and FFR

3 討論

本研究的主要結(jié)果表明盡管病變累及長度和病變嚴(yán)重程度二者單獨對于FFR的影響不顯著，冠脈造影圖像測量手段獲取的病變累及長度因素與功能性FFR存在線性相關(guān)關(guān)系，但通過納入病變嚴(yán)重程度因素的影響得到了預(yù)測效果更準(zhǔn)確的指標(biāo)α×β。本研究組認(rèn)為，將α×β指標(biāo)值為19.889作為血運重建的判別值是可靠的，90.9%的α×β<19.889的病變是非缺血性的(FFR≥0.8)。

根據(jù)分析結(jié)果可以推測α×β這一評估指標(biāo)具有更佳評估效果的原因在于病變累及長度這一因素僅僅反映了病變的軸向幾何特征，其他因素如病變形態(tài)、斑塊特征、徑向特征等幾何特征也應(yīng)考慮在內(nèi)[19]，而α=Dmin/Dnormal中Dmin/Dnormal闡明了病變后血流灌注情況與病變前心肌實際需求關(guān)系，這可能是納入病變嚴(yán)重程度因素的影響后可以獲得更高評估價值的生理基礎(chǔ)。

綜上所述，本研究尚存在以下局限性。(1)由于造影圖像技術(shù)有限，病變處鈣化斑塊偽影一定程度導(dǎo)致低估或者高估[20]病變最小直徑事件的發(fā)生。(2)研究存在陰性病例在全部病例中占比偏高的局限性，這可能是導(dǎo)致評估結(jié)果敏感度較低的原因。(3)未將多支病變相互間存在的影響納入考慮，研究結(jié)果僅僅適用于單支狹窄病變的評估。

4 結(jié)論

本研究提出的α×β指標(biāo)評估穩(wěn)定型冠心病心肌灌注情況，與病變累及長度和病變嚴(yán)重程度獨立評估方式相比，具有優(yōu)越性。α×β值作為定性定量描述心肌灌注效能的指標(biāo)在預(yù)測具有病變的冠心病患者發(fā)生心肌缺血及心血管意外事件方面具有一定價值，為輔助評價狹窄支血管是否發(fā)生局域心肌灌注不足提供了較穩(wěn)健的理論支持，未來可借鑒該指標(biāo)判別狹窄血管血流灌注效能。