曾平，范楚平，唐迎元，張峰華，何立

腺病毒肺炎是臨床上常見(jiàn)的一種呼吸道疾病，在兒童和青少年中較為常見(jiàn)，是嬰幼兒肺炎中較為嚴(yán)重的類型，具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多、病死率高等特點(diǎn)[1-2]。閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是腺病毒肺炎患兒最常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要由小氣道炎性反應(yīng)及纖維損傷所致，嚴(yán)重影響患兒的健康[3-4]。如何對(duì)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測(cè)，是當(dāng)前醫(yī)學(xué)關(guān)注的重點(diǎn)之一。有研究顯示，列線圖能夠?qū)⒏鱾€(gè)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行整合，以實(shí)現(xiàn)可視化個(gè)性預(yù)測(cè)臨床事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]?；诖耍F(xiàn)分析兒童腺病毒肺炎的臨床資料及其發(fā)生BO的危險(xiǎn)因素，旨在建立個(gè)體化預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，輔助臨床篩選高風(fēng)險(xiǎn)患兒，并有針對(duì)性地制定預(yù)防策略，以提高治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2020年2月郴州市第一人民醫(yī)院兒童呼吸科診治腺病毒肺炎患兒170例為研究對(duì)象，男93例，女77例，年齡14～26(18.91±2.69)個(gè)月。給予規(guī)范治療后對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行10個(gè)月隨訪，隨訪時(shí)間截止到2020年12月31日，并根據(jù)BO的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，將腺病毒肺炎患兒是否發(fā)展為BO分為BO組(43例)和非BO組(127例)。BO組男27例，女16例，年齡15～23(19.14±2.87)個(gè)月；非BO組男66例，女61例，年齡14～26(18.69±2.54)個(gè)月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)(審批號(hào)：2015-LZ005)，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腺病毒肺炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②年齡<3歲；③患兒監(jiān)護(hù)人選擇在本院接受治療者；④臨床資料齊全者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有器官移植史者；②患腺病毒肺炎前已診斷為BO者；③患兒監(jiān)護(hù)人不愿參加本次研究者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料：由2名護(hù)齡>5年經(jīng)驗(yàn)豐富的護(hù)士和醫(yī)師對(duì)患兒資料進(jìn)行收集，包括性別、年齡、既往喘息病史、院內(nèi)感染、入院24 h內(nèi)胸部X線片累及范圍、熱程、住院時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：(1)入院24 h內(nèi)采用一次性無(wú)菌吸痰管經(jīng)鼻腔插入7 cm左右達(dá)到咽部以下，負(fù)壓吸取深部分泌物2 ml，30 min內(nèi)送檢并采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(型號(hào)7500，美國(guó)ABI公司)檢測(cè)腺病毒載量。(2)患兒均于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，其中3 ml離心后獲得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清白介素-8(IL-8)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平，試劑盒均購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司。(3)剩余血液2 ml采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(日本SYSMEX公司，型號(hào)XE-2100)測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患兒性別、年齡、院內(nèi)感染比例、胸部X線片累及范圍單側(cè)大于50%比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，BO組患兒既往喘息病史比例、熱程、住院時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間均高于非BO組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組腺病毒肺炎患兒臨床資料比較

2.2 2組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較 BO組腺病毒載量、IL-8水平均高于非BO組(P<0.01)，而2組CRP、WBC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組腺病毒肺炎患兒實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兒童腺病毒肺炎后發(fā)生BO風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析 以BO是否發(fā)生(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)為因變量，以表1～2中P<0.05者作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，既往有喘息病史、熱程長(zhǎng)、住院時(shí)間長(zhǎng)、呼吸機(jī)使用時(shí)間長(zhǎng)、高腺病毒載量、高IL-8水平是兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

2.4 個(gè)體化預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生的列線圖模型建立 根據(jù)上述Logistic回歸分析結(jié)果，應(yīng)用列線圖在線網(wǎng)站繪制預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。結(jié)果顯示，既往喘息病史為13.3分；熱程每增加2 d，列線圖模型評(píng)分增加2.8分；住院時(shí)間每增加2 d，列線圖模型評(píng)分增加1.8分；呼吸機(jī)使用時(shí)間每增加1 d，列線圖模型評(píng)分增加4.6分；腺病毒載量的對(duì)數(shù)每增加5，列線圖模型評(píng)分增加5.0分；IL-8每增加50 pg/ml，列線圖模型評(píng)分增加10.1分；相對(duì)應(yīng)的兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升，見(jiàn)圖1。

注：BO.閉塞性細(xì)支氣管炎；IL-8.白介素-8圖1 預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

2.5 列線圖模型的驗(yàn)證 作列線圖模型預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線，評(píng)估列線圖模型區(qū)分度。ROC結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.854(95%CI0.785～0.924)，表明列線圖模型區(qū)分度良好，見(jiàn)圖2。繪制兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的校準(zhǔn)曲線并進(jìn)行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，評(píng)估列線圖模型的準(zhǔn)確度，校準(zhǔn)曲線為斜率接近1的直線(見(jiàn)圖3)，表明該模型預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致性良好，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=1.182，P=0.997，表明該列線圖模型具有較好校準(zhǔn)度。

注：BO.閉塞性細(xì)支氣管炎；ROC.受試者工作特征曲線圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生的ROC曲線

注：BO.閉塞性細(xì)支氣管炎圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證

3 討 論

BO是臨床上較為嚴(yán)重的一種慢性阻塞性肺疾病，其臨床表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽、喘息、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐受力差等，給患者日常生活及健康帶來(lái)嚴(yán)重影響[9-11]。腺病毒肺炎是導(dǎo)致BO發(fā)生的常見(jiàn)疾病，因此對(duì)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行探究，以早期預(yù)防具有重要作用[12-15]。大量研究顯示，列線圖能夠?qū)ogistic回歸結(jié)果圖形化，進(jìn)而個(gè)性化預(yù)測(cè)臨床不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，既往喘息病史、熱程、住院時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間、腺病毒載量、IL-8水平是兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生的影響因素?；谏鲜?項(xiàng)影響因素，建立列線圖模型，有利于直觀地分析各危險(xiǎn)因素的不同水平對(duì)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響程度，以篩選出兒童腺病毒肺炎后發(fā)生BO的高風(fēng)險(xiǎn)患兒，改善患兒預(yù)后。

李娟等[18]通過(guò)對(duì)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，既往喘息病史、呼吸機(jī)使用時(shí)間是兒童腺病毒肺炎后發(fā)生BO的獨(dú)立影響因素。本研究結(jié)果也顯示，既往有喘息病史、呼吸機(jī)使用時(shí)間長(zhǎng)是兒童腺病毒肺炎后發(fā)生BO的危險(xiǎn)因素，且患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間每增加1 d，列線圖模型評(píng)分增加4.6分的權(quán)重，既往喘息病史增加列線圖模型評(píng)分13.3分的權(quán)重。但是本研究結(jié)果與上述結(jié)果不同的是，本研究認(rèn)為熱程長(zhǎng)、高腺病毒載量也是影響兒童腺病毒肺炎后發(fā)生BO的危險(xiǎn)因素，且腺病毒載量的對(duì)數(shù)每增加5，列線圖模型評(píng)分增加5.0分的權(quán)重，熱程每增加2 d，列線圖模型評(píng)分增加2.8分的權(quán)重，可能與炎性反應(yīng)增加有關(guān)。廖蔻等[19]研究發(fā)現(xiàn)，高腺病毒載量是兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腺病毒載量的增多，可能增大了肺炎的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的增強(qiáng)，進(jìn)而增加BO發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且熱程與治療效果密切相關(guān)。吳星等[20]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8參與腺病毒肺炎后BO的形成，且BO的形成與患兒的住院時(shí)間有關(guān)，推測(cè)可能由于IL-8水平升高導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致BO的發(fā)生。本結(jié)果顯示，住院時(shí)間長(zhǎng)、高IL-8水平是兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且住院時(shí)間每增加2 d，列線圖模型評(píng)分增加1.8分的權(quán)重，IL-8每增加50 pg/ml，列線圖模型評(píng)分增加10.1分的權(quán)重，這可能與細(xì)胞免疫功能紊亂有關(guān)，推測(cè)可能是由于腺病毒肺炎主要以稽留熱和弛張熱為主，若發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)，則說(shuō)明患兒癥狀越嚴(yán)重，其炎性遞質(zhì)也隨之加重，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)和炎性遞質(zhì)的激活，造成多器官系統(tǒng)的免疫損傷，而高炎性反應(yīng)狀態(tài)下也將會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)持續(xù)高熱的狀況，最終導(dǎo)致惡性循環(huán)，引起B(yǎng)O的發(fā)生[21-22]。此外，本研究還對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了驗(yàn)證，ROC結(jié)果顯示，該模型預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.854，表明該列線圖模型區(qū)分度良好，校準(zhǔn)曲線為斜率接近1的直線，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)表明該列線圖模型具有較好校準(zhǔn)度。

綜上所述，本研究基于既往喘息病史、熱程、住院時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間、腺病毒載量、IL-8水平這6項(xiàng)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生的獨(dú)立影響因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，具有良好的區(qū)分度與準(zhǔn)確度，但要實(shí)現(xiàn)對(duì)兒童腺病毒肺炎后BO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更全面的篩查，還需進(jìn)一步臨床研究。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

曾平：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；范楚平：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；唐迎元：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改；張峰華：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；何立：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫