何夢婕，賈 萍，高 巖，諶介秀

（四川省婦幼保健院，四川 成都 610041）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫介導、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結締組織疾病，主要發(fā)病人群為育齡婦女?？沽字C合征（APS）以血栓形成或病理妊娠為主要臨床特征，胎盤血管的血栓導致胎盤功能不全，與復發(fā)性流產(chǎn)、胎兒生長受限、早產(chǎn)、死胎、子癇前期的發(fā)生密切相關［1］。據(jù)報道，20% ～ 35% 的 SLE 患者會繼發(fā) APS［2］。與單純的 SLE 相比，SLE 伴 APS 動脈 ／靜脈血栓形成、流產(chǎn)和死產(chǎn)發(fā)生率均明顯更高［3］。妊娠期血小板減少發(fā)生率為 7% ～12%［4］，常見原因有妊娠期（特異性）血小板減少和免疫相關性血小板減少，后者包括原發(fā)性免疫相關性血小板減少和由潛在疾?。ㄈ鏏PS）或藥物暴露導致的繼發(fā)性免疫性血小板減少等。歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）指南建議，需使用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療SLE 伴APS［5］。血小板減少患者使用小劑量阿司匹林和低分子肝素存在出血風險和治療矛盾。臨床不僅要鑒別血小板減少的原因，還需找到合適的治療方案，以減少不良妊娠結局發(fā)生風險。在此，分析探討了臨床藥師參與1 例SLE 伴APS 合并妊娠期血小板減少患者的藥學監(jiān)護，以及抗凝與抗血小板治療方案的制訂?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，30 歲，身高 159 cm，體質量 61 kg。因“停經(jīng) 30＋5周，發(fā)現(xiàn)血小板減少 2＋周”于 2020 年 11 月25 日入院。

現(xiàn)病史：育齡期女性，孕2 產(chǎn)0，G2P0，平素月經(jīng)周期規(guī)律，約 27 d，末次月經(jīng)日期為2020 年 4 月 24 日。因SLE 伴APS，孕前及孕期規(guī)律服用“硫酸羥氯喹片（每次0.2 g，每日 2 次），環(huán)孢素軟膠囊（每次 75 mg，每日 2 次），醋酸潑尼松片（每次 10 mg，每日 1 次），阿司匹林腸溶片（每次 75 mg，每日 1 次）”，孕 5＋周開始皮下注射依諾肝素鈉注射液（每次4 000 IU，每日1 次）進行治療。定期產(chǎn)檢，唐氏篩查、胎兒四維彩超、胎兒心臟彩超、糖耐量試驗結果均未見明顯異常。孕早、中期測血小板計數(shù)（PLT）正常，于 122 ×109～208 ×109／L 范圍內(nèi)波動，每2 個月規(guī)律復查血常規(guī)。入院前2 周復查血常規(guī)，PLT 降至71×109／L。因常規(guī)服用醋酸潑尼松片，臨床醫(yī)師未作其他特殊處理。隨后每3 d 監(jiān)測血小板，輔助檢查示PLT 37×109／L，遂入院治療。

既往史：2016 年診斷為 SLE，2018 年孕 7＋周自然流產(chǎn)1 次，本次風濕免疫?？漆t(yī)師評估病情穩(wěn)定后備孕。孕前查抗磷脂抗體示，抗心磷脂抗體免疫球蛋白G（ACL － IgG）21.56 U ／mL，抗 β2糖蛋白 1（抗 β2GP1）抗體 38.78 RU ／mL，均高于正常值。

紅細胞沉降率（ESR）21 mm／h，抗雙鏈 DNA 抗體（anti－dsDNA）3.08 IU ／mL，補體 C31.29 g／L，尿蛋白陰性，結果均無明顯異常。無藥物、食物過敏史。

體格檢查：入院時生命體征平穩(wěn)，體溫36.6 ℃，心率89 次 ／分，呼吸 20 次 ／分，血壓 119 ／70 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），全身皮膚黏膜無紅斑、瘀斑、出血點。

輔助檢查：PLT 37×109／L，D－二聚體1.53 mg／L。

入院診斷：G2P0＋130＋5周宮內(nèi)孕單活胎；SLE；APS；血小板減少。

2 藥物治療經(jīng)過

患者系SLE 伴APS 合并妊娠期血小板減少，入院后即組織風濕免疫科、血液科、臨床藥學相關人員會診。臨床藥師對所用藥物進行藥品不良反應（ADR）評價并運用4T′s 評分對依諾肝素鈉進行評價，排除血小板減少由依諾肝素鈉注射液等引起，結合血液科會診意見，考慮為繼發(fā)性免疫性血小板減少的可能性較大。因其PLT 過低，臨床藥師建議將依諾肝素鈉注射液更換為磺達肝癸鈉注射液，且劑量減半，每次1.5 mg、每日1 次，停用阿司匹林腸溶片，調整醋酸潑尼松片每次30 mg、每日1 次，繼續(xù)口服硫酸羥氯喹片、環(huán)孢素軟膠囊。11 月28 日（入院第 4 日），復查血常規(guī)示 PLT 31 × 109／L，加用靜脈注射用人免疫球蛋白2.4 g（每日1 次，連用5 d），行升血小板治療。12 月3 日（入院第9 日），復查血常規(guī)示 PLT 62 × 109／L。12 月 6 日（入院第 12 日），查 PLT 為81×109／L，D －二聚體為 1.36 mg／L，患者經(jīng)磺達肝癸鈉注射液抗凝治療后，凝血指標基本穩(wěn)定，胎兒各項指標正常，主管醫(yī)師囑其出院。出院后，患者繼續(xù)使用磺達肝癸鈉注射液每次1.5 mg、每日 1 次，至分娩前 5 d［6］，硫酸羥氯喹片每次 0.2 g、每日 2 次，環(huán)孢素軟膠囊每次75 mg、每日2 次至分娩，醋酸潑尼松片每次 30 mg、每日 1 次，33＋4周時血小板稍有下降，增加潑尼松片劑量至每次40 mg、每日1 次至分娩。

3 治療用藥分析

3.1 藥物導致血小板減少相關性分析

該患者孕前、孕早期、孕中期PLT 均正常，現(xiàn)孕30＋周PLT 進行性降至37×109／L，使用的藥物有依諾肝素鈉注射液、環(huán)孢素軟膠囊、硫酸羥氯喹片、醋酸潑尼松片、阿司匹林腸溶片。臨床藥師使用Naranjo 評分系統(tǒng)［7］對每個藥物進行ADR 綜合評分。由表1 可見，潑尼松得分為－1 分，阿司匹林、環(huán)孢素、羥氯喹得分均為0 分，因果關系均為“不可能”；依諾肝素鈉得分為1 分，因果關系為“可能”。依諾肝素鈉注射液得分項為：1）肝素誘導的血小板減少癥（HIT）是在應用肝素類藥物過程中出現(xiàn)的、由抗體介導的肝素ADR，臨床以PLT 降低為主要表現(xiàn)，可引發(fā)靜脈、動脈血栓形成，嚴重時甚至導致死亡［8］；2）臨床藥師在臨床實踐過程中積累了低分子肝素引起血小板減少的經(jīng)驗?？鄯猪棡榇薃DR 可以免疫基礎疾病導致來解釋。

表1 藥品不良反應相關性分析Tab.1 Correlation analysis between drugs and adverse drug reactions

臨床藥師進一步評估該患者是否為HIT。HIT 分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型為良性過程，通常發(fā)生在使用肝素后的1 ～2 d，PLT 可輕度降低，一般不低于 100 ×109／L，不停用肝素類藥物的情況下可自行恢復，不需停藥，不需作特殊處理。Ⅱ型與免疫相關，主要特征為PLT 顯著降低，伴或不伴有嚴重血栓栓塞風險。HIT 以普通肝素誘發(fā)為主，少數(shù)為低分子肝素誘發(fā)。病理機制為血小板釋放的血小板第四因子（PF4）與肝素分子 1 ∶1 結合形成PF4－肝素復合物（PF4－H）后發(fā)生構象改變，刺激免疫細胞產(chǎn)生應答，釋放抗PF4－H 抗體。PF4－H 結合到血小板膜受體上，并被體內(nèi)抗PF4－H 抗體結合，激活、聚集血小板，導致血栓形成。目前，國際上對于HIT 的主流診斷思路，是在 4T′s 評分［9］和血小板數(shù)量動態(tài)監(jiān)測基礎上聯(lián)合HIT 抗體檢測或血小板功能試驗進行排除診斷和確診。循證醫(yī)學證據(jù)表明，4T′s 評分診斷HIT 的敏感性較高，具有較高的陰性預測值，低度臨床可能性患者可排除HIT，無需進一步行HIT 抗體檢測和連續(xù)監(jiān)測 PLT。該患者 4T′s 評分為 3 分，為“低度可能”， 得分項分別為 PLT 減少＞50%和最低值≥20×109／L，得2分；使用肝素＞10 d，得 1 分。綜上，可基本排除 HIT。該患者血小板減少的原因主要考慮為基礎疾病導致的免疫性血小板減少。單用糖皮質激素或聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白是孕婦免疫性血小板減少的一線治療方法［4］。

3.2 抗凝及抗血小板方案調整建議和分析

抗磷脂抗體通過多個途徑促進凝血及血栓形成［1］，可使母體流入胎盤的血流減少、中斷，導致胎盤缺氧、缺血、損傷，影響胎兒營養(yǎng)輸送，臨床主要表現(xiàn)為子癇前期、胎兒生長受限、死胎等［10］。我國的專家共識［11］及EULAR 指南［5］均建議，SLE 伴 APS 患者妊娠期應用小劑量阿司匹林，在風濕免疫治療基礎上，根據(jù)患者病情的風險維持使用低分子肝素，以減少不良妊娠結局發(fā)生風險。該患者SLE 伴APS 病史明確，備孕及孕期藥品選擇、用藥劑量、用藥時機均規(guī)范?；颊呤褂靡乐Z肝素鈉注射液抗凝情況下測得 D－二聚體為1.53 mg／L，仍輕度升高。考慮到 D－二聚體為纖維蛋白形成和溶解的敏感標志物，其水平升高直接反映凝血和纖溶系統(tǒng)的激活［12］，若停用低分子肝素，該指標有進一步升高導致靜脈血栓形成的可能。患者因血小板減少入院，PLT 僅為37 ×109／L，下降明顯［13］。一方面，采用依諾肝素鈉預防血栓形成及發(fā)揮抗炎和免疫調節(jié)特性［11］，阿司匹林減少血栓素A2合成發(fā)揮抑制血小板聚集作用；另一方面，分別作為抗凝藥物和抗血小板藥物引起出血，存在治療矛盾。因血小板減少病因復雜，并不是血栓形成的保護性因素［14］。因此，應根據(jù) PLT 水平，權衡利弊后適當給予抗凝治療方案。臨床藥師查詢相關資料，小劑量阿司匹林通過抑制血小板聚集避免形成血栓［15］。APS 抗血小板治療藥物除阿司匹林外，還可使用雙嘧達莫、氯吡格雷、噻氯匹定，可從不同環(huán)節(jié)起到抗血小板作用，而雙嘧達莫和氯吡格雷在妊娠期使用的安全性較高［16］，尚無因妊娠期服用雙嘧達莫和氯吡格雷而引起先天出生缺陷的報道。當?shù)蛣┝堪⑺酒チ植荒褪軙r，妊娠期可使用雙嘧達莫和氯吡格雷。血小板減少患者給予任何抗血小板治療必然伴隨出血風險增加。與未用藥比較，阿司匹林導致總體出血的相對風險增加30% ～50%；與安慰劑比較，小劑量阿司匹林致嚴重胃腸道出血危險增加1 倍，與其他抗血小板藥物如雙嘧達莫、噻氯吡啶等相比，出血風險相似［17］。因此，PLT 低于 50 × 109／L 時禁用抗血小板藥物［15］。臨床藥師考慮該患者 PLT 低于 50 ×109／L，若使用阿司匹林，出血風險明顯增加，為保障孕婦與胎兒的健康，建議暫時停用阿司匹林，待 PLT 升至50×109／L 以上時再酌情使用。

依諾肝素鈉抗凝的作用機制為抑制凝血因子Ⅱa 和凝血因子Ⅹa（1 ∶3.9），不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板結合，且不透過胎盤屏障，妊娠期使用對胎兒是安全的［18］。對于需抗凝的血小板減少患者使用安全性，必須平衡血栓形成和進展風險與血小板減少癥及其他出血風險因素導致的出血風險；對于不具有1 種或多種其他出血危險因素，包括年齡超過75歲、近期嚴重出血、造血干細胞移植、腎或肝功能衰竭，以及伴隨凝血功能障礙或血小板功能缺陷的，且PLT 介于25×109～50×109／L 之間，非過去30 d 內(nèi)出現(xiàn)新的靜脈血栓栓塞癥（VTE）、近端下肢深靜脈血栓形成（DVT）、伴節(jié)段性或較大肺栓塞（PE）等高風險的VTE 進展或復發(fā)患者，減半使用抗凝藥物［19］。美國密歇根大學于 2019 年［20］參考2011 年紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC），對有VTE 病史的血小板減少癌癥患者實施以下決策：PLT ＞50×109／L 時，使用全劑量低分子肝素；PLT介于 25 ×109～50 ×109／L 時，使用半劑量低分子肝素；PLT ＜25 ×109／L時，停止抗凝治療方案治療APS 合并血小板減少。2 年的隨訪中，無復發(fā)血栓事件或大出血發(fā)作［21］。與APS 患者相比，難以量化有VTE 病史的血小板減少癌癥患者血栓形成危險程度；無其他證據(jù)的情況下，認為該方案對血小板減少癥APS 住院患者是合理的。

臨床藥師考慮其無其他出血風險因素，加大潑尼松劑量為 0.5 mg／kg，每日 1 次，加用靜脈注射用人免疫球蛋白升血小板的同時，密切監(jiān)護下可減半劑量使用依諾肝素鈉，即每次2 000 IU、每日1 次。進一步考慮，低分子肝素存在誘導血小板降低風險，故臨床藥師建議換用磺達肝癸鈉半劑量抗凝治療。磺達肝癸鈉注射液是一種人工合成的單純戊糖結構化合物，可選擇性間接抑制凝血因子Ⅹa，其結構無與血小板結合的位點，對血小板釋放的PF4 不敏感，不會形成PF4 復合物，不會激活血小板聚集，誘發(fā)免疫性血小板減少的可能性較小。2018 年，ECS 指南［22］推薦，低分子肝素過敏或發(fā)生 ADR的患者可考慮使用磺達肝癸鈉進行替代治療。另外，微量磺達肝癸鈉通過胎盤屏障，對胎兒無明顯危害，妊娠期使用較安全［8］，孕婦妊娠結局較好，無出血和嬰兒畸形發(fā)生［23］。故臨床藥師暫時采取單一抗血小板或抗凝治療，停用阿司匹林，換用磺達肝癸鈉注射液每次1.5 mg、每日1 次，繼續(xù)抗凝治療。臨床醫(yī)師采納上述意見。

4 藥學監(jiān)護及患者轉歸

該患者首次使用磺達肝癸鈉注射液抗凝治療，臨床藥師應告知患者皮下注射方法，并避免同一部位多次注射，使藥物易于彌漫吸收，減少皮膚出血、瘀斑、紫癜的發(fā)生；另定期復查PLT、凝血功能和肝腎功能指標［24］；密切關注患者皮膚有無瘀斑、紫癜等出現(xiàn)，定期隨訪胎兒生長發(fā)育情況。且住院期間加大糖皮質激素劑量，并加用靜脈注射用人免疫球蛋白治療5 d 后，PLT 升至81×109／L，隨訪期間降至53×109／L，臨床醫(yī)師再次加大潑尼松劑量每日40 mg、每日1 次，PLT 一直趨于穩(wěn)定，患者皮膚未出現(xiàn)出血點、瘀斑等。因患者規(guī)律服用免疫抑制劑，孕期未出現(xiàn)頰部紅斑、關節(jié)疼痛等SLE 等活動期癥狀，復查ESR、尿常規(guī)、補體C3、抗雙鏈DNA 抗體等指標均未見明顯異常，凝血功能指標未進一步惡化，D－二聚體波動于0.75 ～1.83 mg／L，胎兒生長發(fā)育正常。至 37＋2周時足月成功分娩一健康女嬰，哺乳期在風濕免疫科繼續(xù)隨訪。

臨床藥師參與患者的藥學監(jiān)護，并充分權衡患者風險／獲益比，協(xié)助臨床醫(yī)師為患者提供個體化治療方案，可有效控制患者的病情，確保用藥安全、有效。但本研究也存在一定局限性，因暫無血小板減少的APS 患者系統(tǒng)性抗栓治療方案的指南可供參考，臨床藥師僅綜合國內(nèi)外循證級別較高的文獻及相關指南給出個體化治療方案。今后，臨床藥師需積累臨床治療經(jīng)驗，探索個體化治療方案。