劉莉，蔡曉晴，韓亮，鄧向亮

綜述

右歸丸藥理作用研究進展

劉莉1，蔡曉晴2，韓亮1，3，鄧向亮2

1.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006； 2.廣東藥科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣東藥科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東 云浮 527300； 3.廣東省光與健康工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510006

右歸丸是補腎助陽經(jīng)典方劑，具有溫補腎陽、填精益髓功效。臨床上右歸丸治療卵巢功能早衰、甲狀腺功能減退癥、骨質(zhì)疏松、膝骨關(guān)節(jié)炎等疾病療效顯著?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸具有調(diào)節(jié)腎功能、下丘腦-垂體-靶腺軸、免疫功能、骨代謝等多種藥理作用。本文對近年來右歸丸藥理研究進展做一綜述，為臨床應(yīng)用及藥理機制研究提供參考。

右歸丸；藥理作用；下丘腦-垂體-靶腺軸；免疫功能；骨代謝；綜述

右歸丸由熟地黃、炮附片、肉桂等10味中藥組成，方中附子、肉桂、鹿角膠為君藥，發(fā)揮補腎虛作用；熟地黃、山萸肉、枸杞子、山藥為臣藥，滋陰補髓，發(fā)揮陰中求陽作用；菟絲子、杜仲為佐藥，健腰膝；當(dāng)歸為使藥，養(yǎng)精血。諸藥合用，肝脾腎陰陽兼顧，仍以溫腎陽為主，妙在陰中求陽，使元陽得以歸原，是中醫(yī)治療腎虛精虧的經(jīng)典名方[1]。盡管右歸丸治療甲狀腺功能減退癥、骨質(zhì)疏松、2型糖尿病視網(wǎng)膜病變、不孕癥、膝骨關(guān)節(jié)炎、功能失調(diào)性子宮出血等疾病的有效性已在臨床上得到驗證[2-8]，但其潛在機制仍不清楚。右歸丸中已鑒定或初步鑒定出綠原酸、莫諾苷、松脂醇二葡萄糖苷、馬錢苷、阿魏酸、肉桂酸、金絲桃苷等83種化合物[9]，由于各活性成分口服生物利用度較低，右歸丸藥理作用可能來源于多種活性成分的疊加作用。茲就近年來右歸丸藥理作用研究進展做一綜述，以期為右歸丸相關(guān)機制研究提供參考。

1 調(diào)節(jié)腎功能

調(diào)節(jié)腎功能涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、能量代謝等多個方面，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，腎陽虛證與這些系統(tǒng)功能異常關(guān)系密切[10]。動物實驗表明，右歸丸可干預(yù)大鼠腎間質(zhì)纖維化，表現(xiàn)為降低大鼠血肌酐、尿素氮、丙二醛及炎癥因子白細胞介素（IL）-1β和IL-6分泌，增加超氧化物歧化酶分泌，從而改善腎組織病理變化[11]，上述作用可能與右歸丸抑制p-Smad2/3表達、阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad2/3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[12]。右歸丸還可通過調(diào)節(jié)腎功能防治心血管疾病，如通過抑制JAK2/STAT3信號通路及FAS蛋白表達，降低腎陽虛高脂血癥大鼠血液三酰甘油含量[13-14]，從而防治心血管疾病。此外，右歸丸能顯著提高大鼠腎臟磷酸化Erk1/2蛋白水平，從而抑制慢性腎功能不全導(dǎo)致的大鼠左心室肥厚[15]。

2 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-靶腺軸

下丘腦-垂體-靶腺軸包括下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸，分別通過G蛋白與性腺激素受體、促腎上腺皮質(zhì)激素受體和甲狀腺激素受體的結(jié)合發(fā)揮調(diào)控激素合成與分泌等作用[16-18]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸通過下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)黃體生成素分泌和影響生殖細胞功能。如右歸丸可顯著促進腎陽虛大鼠黃體生成素產(chǎn)生，藥效呈時間依賴性[19]；右歸丸能增強體內(nèi)外受精率并促進卵母細胞成熟[20]；右歸丸藥物血清可促進小鼠胚胎干細胞向生殖細胞分化[21]，同時臍帶干細胞實驗發(fā)現(xiàn)，其可增強新卵發(fā)生并且對復(fù)合卵丘-卵母細胞樣細胞產(chǎn)生雌二醇有較強的促進作用[22]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸通過CAMP/PKA/MAPK等信號通路調(diào)節(jié)卵母細胞的成熟，這些通路與卵泡刺激素誘導(dǎo)相似，其機制可能是通過影響小鼠卵巢SIRT1表達改善卵巢功能[23-24]。

此外，右歸丸對下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸也有調(diào)控作用，這可能是右歸丸補腎的關(guān)鍵機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸對腎陽虛大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸有顯著影響，不但能改善大鼠“腎陽虛”癥狀，并能提高腎上腺、下丘腦、垂體的臟器指數(shù)，促進促腎上腺皮質(zhì)釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮的分泌[25-26]。甲狀腺功能與人體生長、發(fā)育、代謝和生殖關(guān)系密切，其功能紊亂會影響甲狀腺垂體激素的分泌，導(dǎo)致甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退發(fā)生。研究表明，右歸丸可顯著調(diào)節(jié)促甲狀腺素、三碘甲腺原氨酸、四碘甲腺原氨酸水平，促進三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)生長發(fā)育，提高組織耗氧量，促進能量代謝，增加產(chǎn)熱和提高基礎(chǔ)代謝[27]。

3 抗衰老

現(xiàn)代研究認為，人體衰老與多種因素有關(guān)，并因此產(chǎn)生了眾多理論，如細胞突變學(xué)說、氧化應(yīng)激與炎癥、免疫衰老、端粒學(xué)說等。腦是機體受衰老影響最顯著的部位，突出表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力下降甚至部分或全部喪失。右歸丸對腎虛質(zhì)大鼠學(xué)習(xí)記憶減退有治療作用，其中海馬區(qū)MEK/ERK/CREB信號通路可能是作用靶點之一[28]。右歸丸抗衰老的作用機制還可能包括改善海馬神經(jīng)細胞能量代謝的結(jié)構(gòu)變化[29]，上調(diào)海馬組織齒狀回神經(jīng)生長因子和成纖維細胞生長因子2蛋白水平、促進神經(jīng)干細胞增殖[30-31]，調(diào)節(jié)凋亡因子（如Bax、Caspase-3）和抗凋亡因子表達[32]，提高海馬突觸相關(guān)蛋白-25的表達、改善突觸可塑性[33]。中醫(yī)認為腦為髓海而腎藏精生髓，因此，腎藏精功能下降（精氣虧虛）是導(dǎo)致衰老的主要原因，這也可以解釋右歸丸作為補腎方抗衰老的機制。

4 調(diào)節(jié)免疫與神經(jīng)系統(tǒng)

右歸丸免疫調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)在2個方面：一是對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用；二是調(diào)節(jié)免疫-神經(jīng)系統(tǒng)。T細胞亞群（如Th17/Treg、Th1/Th2）介導(dǎo)的免疫失衡參與多種炎癥相關(guān)免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，右歸丸通過調(diào)節(jié)Th17/Treg型細胞因子的表達平衡，緩解卵巢組織損傷的免疫反應(yīng)[34]。此外，右歸丸可恢復(fù)Th1/Th2平衡，改善過敏反應(yīng)誘導(dǎo)的哮喘小鼠氣道炎癥[35]。實驗性免疫性腦脊髓炎是以內(nèi)小血管周圍出現(xiàn)單個核細胞浸潤及髓鞘脫失為特征的自身免疫性疾病，右歸丸通過調(diào)節(jié)RhoA、Rac1和Cdc42水平，促進神經(jīng)再生，減輕炎性細胞浸潤，減輕腦和脊髓的軸突及髓鞘損傷，從而緩解實驗性免疫性腦脊髓炎進展[36]。另有研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸活性成分松果堿、苯甲酰次烏頭堿、苯甲酰新烏頭堿、新諾堿、卡拉科林和苦馬豆苷具有促進神經(jīng)再生從而治療免疫性腦脊髓炎的作用[37]。

5 調(diào)節(jié)骨代謝

骨代謝是骨細胞在不斷進行骨的改建和重建的過程，由骨吸收和骨形成的動態(tài)平衡組成。在骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等骨相關(guān)疾病可見骨代謝異常。研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸可通過調(diào)節(jié)骨代謝發(fā)揮防治骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎的作用。其防治骨質(zhì)疏松的機制包括兩方面：一是調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）成骨分化，其機制涉及上調(diào)FNDC5、BMP2、Runx2表達程度[38]，提高Akt、mTOR的磷酸化水平[39]，調(diào)控成骨細胞ERK1/2、Wnt/β-catenin信號通路，促進成骨細胞分化和增殖[40]；二是抑制BMSCs向脂肪細胞分化，其機制涉及下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸結(jié)合蛋白4和增強子結(jié)合蛋白β的表達[41-42]。研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸對膝關(guān)節(jié)炎也有治療作用，其通過調(diào)控Wnt信號通路促進DKK1細胞因子表達[43]，增強關(guān)節(jié)軟骨中TGF-β/smad信號通路活性而發(fā)揮軟骨保護作用[44]，還可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性和炎癥因子含量延緩軟骨退變[45]。

6 小結(jié)

綜上，右歸丸具有調(diào)節(jié)腎功能、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫與神經(jīng)系統(tǒng)、骨代謝等方面的作用，這些成果有助于從多角度深入闡釋右歸丸“溫補腎陽、填精止遺”中醫(yī)功效的現(xiàn)代藥理機制，也為臨床用藥提供較好的參考。但我們也發(fā)現(xiàn)，目前對其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究較少，由于右歸丸是由10味中藥組成的復(fù)方，開展物質(zhì)基礎(chǔ)研究存在活性成分多、靶點復(fù)雜、生物活性多樣、信號通路多途徑等困難。近年來，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等分析方法及高通量檢測技術(shù)已逐漸應(yīng)用于中醫(yī)藥復(fù)雜問題的研究，可為明確右歸丸藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供依據(jù)。此外，進一步深入研究右歸丸現(xiàn)代藥理作用及其機制，將有助于擴大右歸丸臨床應(yīng)用范圍。

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Research Progress in Pharmacological Effects ofPills

LIU Li1, CAI Xiaoqing2, HAN Liang1,3, DENG Xiangliang2

Pills is a classic TCM prescription used to warm and restore “kidney-yang”, with the functions of warming kidney-yang, filling essence and nourishing marrow. Clinically,Pills has a significant effect on premature ovarian failure, hypothyroidism, osteoporosis, knee osteoarthritis and other diseases. Modern studies have confirmed that it has a variety of pharmacological effects, such as regulating renal function, hypothalamus-pituitary- target gland axis, immune function and bone metabolism. This article reviewed the latest research progress in pharmacological effects ofPills, with the purpose to provide references for clinical applications and pharmacological mechanism research.

Pills; pharmacological effects; hypothalamus-pituitary-target gland axis; immune function; bone metabolism; review

R2-05；R285.5

A

1005-5304(2021)08-0137-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.202012176

廣東省自然科學(xué)基金（2019A1515011818）；廣東省教育廳特色創(chuàng)新類項目（2018KTSCX104）

鄧向亮，E-mail：dxl@gdpu.edu.cn

（收稿日期：2020-12-09）

（修回日期：2020-12-22；編輯：華強）